Registro:
| Documento: | Tesis Doctoral |
| Título: | Abordajes ómicos para la caracterización funcional de la oncoproteína MAGE-A9 |
| Título alternativo: | Omics approaches for the functional characterization of the oncoprotein MAGE-A9 |
| Autor: | Suberbordes, Melisa del Valle |
| Editor: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
| Lugar de trabajo: | Universidad de Buenos Aires - CONICET. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (IQUIBICEN)
|
| Fecha de defensa: | 2026-04-22 |
| Fecha en portada: | 22 de abril del 2026 |
| Grado Obtenido: | Doctorado |
| Título Obtenido: | Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Química Biológica |
| Departamento Docente: | Departamento de Química Biológica |
| Director: | Monte, Martín |
| Consejero: | Kordon, Edith Claudia |
| Jurado: | Cánepa, Eduardo Tomás; Fiszman, Gabriel León; Girardini Brovelli, Javier Enrique |
| Idioma: | Español |
| Formato: | PDF |
| Handle: |
https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7959_Suberbordes |
| PDF: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n7959_Suberbordes.pdf |
| Registro: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n7959_Suberbordes |
| Ubicación: | QUI 007959 |
| Derechos de Acceso: | Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Suberbordes, Melisa del Valle. (2026). Abordajes ómicos para la caracterización funcional de la oncoproteína MAGE-A9. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7959_Suberbordes |
Resumen:
En tejidos normales, la expresión de los genes de la familia MAGE tipo I (Melanoma Antigen Genes-I) está restringida a las células de testículo y placenta, pero se reactivan en diversos tumores causando la promoción de fenotipos pro-tumorales. Si bien en la actualidad han sido caracterizadas sólo algunas de las más de 20 proteínas la familia MAGE-I que se expresan en tejidos humanos, estas han sido principalmente asociadas con la represión de la vía de p53 o al aumento de la ubiquitinación, por asociación con diversas enzimas ubiquitina E3 ligasas y sustratos específicos. Recientemente, la expresión del gen MAGE-A9 ha sido clínicamente asociada al mal pronóstico y resistencia a quimioterápicos en distintos tipos de cáncer, aunque su mecanismo de acción no ha sido caracterizado. En este trabajo de Tesis abordamos la caracterización funcional de la proteína MAGE-A9 con metodología de biología molecular y celular y con aproximaciones multi-ómicas, con el fin de obtener una visión amplia de los potenciales mecanismos asociados al mal pronóstico clínico. Para esto se generaron modelos celulares específicos para evaluar el impacto de la expresión de MAGE-A9 evaluando el transcriptoma, se determinó su interactoma, así como sus potenciales blancos modificados por ubiquitinación a nivel global: el ubiquitinoma. Cada una de las aproximaciones ómicas fue analizada por separado. Luego, mediante un análisis multi-ómico integrador, combinamos datos del interactoma, del ubiquitinoma y del transcriptoma e identificamos ejes funcionales recurrentes alterados por la expresión de MAGE-A9 como: la regulación y actividad transcripcional de p53, la respuesta al daño al ADN y adaptación al estrés, alteraciones en el nodo que agrupa a matriz extracelular, el microambiente tumoral y la transición epitelio-mesenquimal, se observaron cambios en el nodo de la angiogénesis y en el metabolismo tumoral asociado a proteostasis la red de ubiquitinación. Por primera vez, en esta tesis se evidencia que la expresión de una proteína MAGE no sólo puede aumentar la ubiquitinación de determinados sustratos, sino también disminuirla en otros, revelando un doble rol regulador sobre la maquinaria ubiquitina–proteasoma y proponiendo un mecanismo de ajuste fino mediante la proteostasis. Además de la relación de MAGE-A9 con la vías de p53 y la regulación de la ubiquitinación, hemos detectado otras alteraciones relacionadas con el fenotipo tumoral por la expresión de MAGE-A9, como el aumento de la transcripción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), y una interacción de gran interés con la vía oncogénica regulada por la kinasa de adhesión focal (FAK1). Esta modulación podría favorecer la activación de vías pro-supervivencia, la modulación de la vía de p53, y la inducción de programas de matriz extracelular, aumento de VEGF y migración celular, contribuyendo así a un fenotipo tumoral más agresivo y resistente al daño genotóxico. En conjunto, esta tesis describe por primera vez las funciones de MAGE-A9 mediante la integración del interactoma, ubiquitinoma y transcriptoma, sentando las bases mecanísticas por las cuales MAGE-A9 conferiría resistencia, plasticidad, capacidad migratoria y metastásicas aumentadas a las células de carcinoma escamoso de cabeza y cuello. Además, establece un precedente conceptual al demostrar que las proteínas MAGE pueden interactuar tanto con ubiquitina E3 ligasas como con de-ubiquitinasas (USP7) para modular la ubiquitinación en ambas direcciones, tanto incrementando como disminuyendo la marca ubiquitina en proteínas específicas, lo que redefine su papel como reguladores centrales de la proteostasis y la señalización pro-tumoral. Si bien las aproximaciones multi-ómicas empleadas permiten identificar de manera integral redes y ejes funcionales asociados a la expresión de MAGE-A9, no implican la validación individual de todos los eventos moleculares detectados. En este trabajo se priorizó la confirmación experimental de nodos centrales, estableciendo un modelo mecanístico consistente que sienta las bases para estudios posteriores de mayor profundidad causal.
Abstract:
In normal tissues, the expression of type I MAGE (Melanoma Antigen Genes-I) family members is restricted to testis and placental cells; however, these genes are reactivated in a wide range of tumors, where they promote pro-tumoral phenotypes. Although more than 20 MAGE-I proteins are expressed in human tissues, only a subset has been functionally characterized to date. These proteins have been mainly associated with repression of the p53 pathway and with increased ubiquitination through their interaction with E3 ubiquitin ligases and specific substrates. Recently, MAGE-A9 expression has been clinically associated with poor prognosis and resistance to chemotherapeutic agents in multiple cancer types; however, its mechanism of action remains largely uncharacterized. In this thesis, we performed a functional characterization of MAGE-A9 using molecular and cellular biology approaches combined with multi-omics strategies, aiming to obtain a comprehensive view of the mechanisms underlying its association with adverse clinical outcomes. To this end, specific cellular models were generated to evaluate the impact of MAGE-A9 expression. We analyzed the transcriptome, determined the interactome, and identified globally ubiquitinated targets (the ubiquitinome). Each omics layer was first analyzed independently. Subsequently, through an integrative multi-omics analysis, we combined transcriptomic, interactomic, and ubiquitinomic data and identified recurrent functional axes altered by MAGE-A9 expression. These included regulation of p53 transcriptional activity, DNA damage response and stress adaptation, alterations in extracellular matrix and tumor microenvironment-related pathways, epithelial–mesenchymal transition, angiogenesis, and tumor metabolism associated with proteostasis and the ubiquitin network. For the first time, this thesis demonstrates that the expression of a MAGE protein can not only increase ubiquitination of certain substrates but also decrease it in others, revealing a dual regulatory role over the ubiquitin–proteasome system and suggesting a fine-tuning mechanism through proteostasis. Beyond its association with p53 signaling and ubiquitination regulation, we identified additional alterations linked to tumor phenotype driven by MAGE-A9 expression, including increased transcription of vascular endothelial growth factor (VEGF) and a notable interaction with the oncogenic signaling pathway regulated by focal adhesion kinase (FAK1). This modulation may promote pro-survival signaling, contribute to p53 pathway modulation, and induce programs related to extracellular matrix remodeling, VEGF expression, and cell migration, thereby supporting a more aggressive and genotoxic stress–resistant tumor phenotype. Overall, this thesis provides the first comprehensive functional characterization of MAGE-A9 through the integration of transcriptomic, interactomic, and ubiquitinomic data, establishing mechanistic bases by which MAGE-A9 may confer resistance, plasticity, and enhanced migratory and metastatic capacities to head and neck squamous cell carcinoma cells. Furthermore, it introduces a conceptual advance by demonstrating that MAGE proteins can interact not only with E3 ubiquitin ligases but also with deubiquitinases (such as USP7), enabling bidirectional modulation of ubiquitination. This finding redefines their role as central regulators of proteostasis and pro-tumoral signaling. Although the multi-omics approaches employed here enable a comprehensive identification of networks and functional axes associated with MAGE-A9 expression, they do not imply the individual validation of all detected molecular events. In this work, experimental validation was focused on key nodes, establishing a consistent mechanistic model that provides a foundation for future in-depth causal studies.
Citación:
---------- APA ----------
Suberbordes, Melisa del Valle. (2026). Abordajes ómicos para la caracterización funcional de la oncoproteína MAGE-A9. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7959_Suberbordes
---------- CHICAGO ----------
Suberbordes, Melisa del Valle. "Abordajes ómicos para la caracterización funcional de la oncoproteína MAGE-A9". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2026.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7959_Suberbordes
Estadísticas:
Descargas totales desde :
Descargas mensuales
https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n7959_Suberbordes.pdf
