Registro:
| Documento: | Tesis Doctoral |
| Título: | Análisis del componente stem en el fenotipo de cáncer de próstata agresivo : firmas "ómicas" pronósticas y blancos terapéuticos |
| Título alternativo: | Analysis of the stem component in the aggressive prostate cancer phenotype : prognostic 'omics' signatures and therapeutic targets |
| Autor: | Sabater, Agustina Ayelén |
| Editor: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
| Lugar de trabajo: | Universidad de Buenos Aires - CONICET. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (IQUIBICEN)
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| Fecha de defensa: | 2026-03-13 |
| Fecha en portada: | 2026 |
| Grado Obtenido: | Doctorado |
| Título Obtenido: | Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Química Biológica |
| Departamento Docente: | Departamento de Química Biológica |
| Director: | Gueron, Geraldine |
| Director Asistente: | Toro, Ayelén Rayen |
| Consejero: | Kordon, Edith Claudia |
| Jurado: | Lodillinsky, Catalina; Fernández Do Porto, Darío Augusto; Lamb, Caroline Ana |
| Idioma: | Español |
| Palabras clave: | CANCER DE PROSTATA; PLASTICIDAD TUMORAL; STEMNESS; BIOMARCADORES; FIRMA PRONOSTICA; TUMORES NEUROENDOCRINOS; METASTASIS OSEAS; BLANCOS TERAPEUTICOS; FGFRPROSTATE CANCER; TUMOR PLASTICITY; STEMNESS; BIOMARKERS; PROGNOSTIC SIGNATURE; NEUROENDOCRINE TUMORS; BONE METASTASES; THERAPEUTIC TARGETS; FGFR |
| Formato: | PDF |
| Handle: |
https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7909_Sabater |
| PDF: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n7909_Sabater.pdf |
| Registro: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n7909_Sabater |
| Ubicación: | QUI 007909 |
| Derechos de Acceso: | Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Sabater, Agustina Ayelén. (2026). Análisis del componente stem en el fenotipo de cáncer de próstata agresivo : firmas "ómicas" pronósticas y blancos terapéuticos. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7909_Sabater |
Resumen:
El cáncer de próstata (PCa) es el segundo tipo de cáncer más común en hombres y es la quinta causa de muerte relacionada con el cáncer en hombres a nivel mundial. La tasa de supervivencia relativa para la gran mayoría de los hombres diagnosticados con PCa local o regional se aproxima al 100%, pero disminuye a un 30% para aquellos que son diagnosticados con un estadio avanzado de la enfermedad. A pesar de los esfuerzos para la detección temprana y el tratamiento, predecir con precisión qué pacientes experimentarán una progresión agresiva sigue siendo un desafío. Una de las principales limitaciones en el manejo del PCa es la falta de biomarcadores pronósticos que permitan identificar a los pacientes con mayor riesgo de desarrollar tumores agresivos. Dentro de los tumores de próstata, existe una subpoblación de células madre tumorales (CSCs) que contribuyen a la adquisición de un fenotipo más proliferativo e invasivo. Estas células son capaces de permanecer indiferenciadas, autorrenovarse y resistir a los tratamientos convencionales, promoviendo la recaída y progresión hacia formas agresivas, como el PCa resistente a la castración (CRPC), el PCa neuroendócrino (NEPC) y el PCa doble-negativo (DNPC), y el establecimiento de metástasis. Estos estadios avanzados representan un gran desafío clínico ya que estos tumores presentan dificultades para su clasificación, carecen de opciones terapéuticas específicas y exhiben un pronóstico muy desfavorable. Es así como la plasticidad tumoral surge como un proceso prometedor para el descubrimiento de biomarcadores capaces de capturar estos rasgos agresivos, para el desarrollo de herramientas pronósticas que predigan la evolución de la enfermedad y la búsqueda de blancos terapéuticos. En este trabajo de tesis doctoral desarrollamos una firma génica asociada a plasticidad tumoral utilizando algoritmos de aprendizaje automático (machine learning), aplicados a conjuntos de datos transcriptómicos de pacientes a gran escala. Partiendo de 144 genes asociados a stemness, generamos un puntaje de riesgo basado en la expresión de 7 genes (KMT5C, MEN1, TYMS, IRF5, DNMT3B, CDC25B y DPP4), el cual demostró un fuerte valor pronóstico de la progresión, recaída bioquímica, metástasis y muerte, tanto en pacientes con tumores primarios como metastásicos. Esta firma fue validada en cohortes independientes y en modelos de xenotrasplantes derivados de pacientes (PDX) de PCa y comparada con otras ya existentes en el mercado y en la literatura. La firma no solo estratificó a los pacientes según su riesgo de eventos de progresión, sino que permitió identificar subtipos específicos de NEPC, como el carcinoma neuroendócrino de células grandes, el cual es de difícil diagnóstico y se asocia a un pronóstico desfavorable. Esta doble capacidad, tanto pronóstica como clasificadora, convierte a la firma de 7 genes en una herramienta sólida para la medicina personalizada, proporcionando un recurso valioso para predecir la progresión de la enfermedad y orientar estrategias terapéuticas. Por otro lado, el 88% de las metástasis del PCa ocurren en el hueso y no existen opciones terapéuticas curativas para este estadio avanzado de la enfermedad, por lo que es imperativo describir los mecanismos que promueven el establecimiento de tumores en el nicho óseo y explorar nuevas terapias. El proceso de stemness tumoral es de particular relevancia para el establecimiento de metástasis óseas y la colonización de la médula ósea. El eje del factor de crecimiento de fibroblastos y sus receptores (FGF/FGFR) está involucrado en procesos de plasticidad tanto fisiológicos como asociados a la progresión tumoral, apoyando la evasión a la dependencia de andrógenos en DNPC. Evidencia previa posiciona a FGFR1 como un mediador relevante de la metástasis ósea del PCa. Estos antecedentes sugieren que FGFR1 podría regular la adquisición de características de tipo stem en el PCa, contribuyendo a un fenotipo más agresivo con tropismo óseo. De esta forma, nos propusimos estudiar la asociación entre la expresión de FGFR1 y el componente stem tumoral en el PCa agresivo, así como explorar su bloqueo como un blanco terapéutico prometedor en la enfermedad avanzada. Mediante análisis bioinformáticos describimos una correlación positiva y estadísticamente significativa entre la expresión de FGFR1 y el enriquecimiento de vías asociadas a stemness en pacientes con PCa primario y metastásico. Ensayos in vitro revelaron los efectos de la sobreexpresión de distintas isoformas de FGFR1 sobre las características de tipo stem de las células tumorales prostáticas, observando que FGFR1β promueve la adquisición de un fenotipo tipo stem en las células de PCa y que FGFR1α se asocia con la activación de la vía de Wnt/β-catenina. Para evaluar el potencial terapéutico de la inhibición de FGFR utilizando erdafitinib, un inhibidor pan-FGFR (FGFR1-4), integramos datos de un estudio clínico piloto, el cual fue llevado a cabo en el MD Anderson Cancer Center (NCT04754425) y evaluó el uso de erdafitinib para el tratamiento de CRPC, experimentos in vitro e in vivo. Los pacientes con respuesta favorable y disminución de la carga metastásica ósea mostraron en paralelo una reducción de los niveles de fosfatasa alcalina de hueso (BAP), compatible con un mecanismo de acción centrado en el microambiente. Los ensayos in vitro confirmaron que las células progenitoras osteoblásticas MC3T3 fueron más sensibles al tratamiento con erdafitinib que las células tumorales, en las que se observaron efectos dependientes de la expresión de FGFR1 y del estatus del receptor de andrógenos (AR). Erdafitinib también revirtió el fenotipo stem asociado a FGFR1β. Los ensayos in vivo demostraron un efecto del tratamiento con erdafitinib sobre el compartimento óseo en ratones libres de tumor. En modelos con tumores intrafemorales, erdafitinib redujo el volumen tumoral de MDA PCa PDX 118b (DNPC con alta expresión de FGFR1), pero no de MDA PCa PDX 183 (ARPC con expresión media-baja de FGFR1). Asimismo, en dichos modelos se observaron cambios en parámetros óseos de manera dependiente del tipo tumoral, lo que respalda que la respuesta a erdafitinib está modulada tanto por las características del tumor como por el nicho óseo y el crosstalk entre ambos compartimientos. En conjunto, esta tesis identifica una firma de 7 genes asociada a plasticidad tumoral con valor pronóstico en PCa y capacidad para clasificar tumores NEPC, demuestra la asociación isoforma- dependiente entre FGFR1, rasgos de stemness y la vía de Wnt, y sugiere que la inhibición del eje FGF/FGFR con erdafitinib interfiere en la interacción tumor–hueso en las metástasis óseas del PCa.
Abstract:
Prostate cancer (PCa) is the second most common type of cancer in men and the fifth leading cause of cancer-related death in men worldwide. The relative survival rate for most men diagnosed with localized or regional PCa approaches 100% but decreases to 30% for those diagnosed with advanced- stage disease. Despite efforts in early detection and treatment, accurately predicting which patients will experience aggressive progression remains a challenge. One of the main limitations in the management of PCa is the lack of prognostic biomarkers that allow identification of patients at higher risk of developing aggressive tumors. Within prostate tumors, there is a subpopulation of cancer stem cells (CSCs) that contribute to the acquisition of a more proliferative and invasive phenotype. These cells can remain undifferentiated, self-renew, and resist conventional treatments, promoting relapse and progression toward aggressive forms such as castration-resistant PCa (CRPC), neuroendocrine PCa (NEPC), and double-negative PCa (DNPC), as well as the establishment of metastases. These advanced stages represent a major clinical challenge as these tumors are difficult to classify, lack specific therapeutic options, and exhibit very poor prognosis. Tumor plasticity thus emerges as a promising process for the discovery of biomarkers capable of capturing these aggressive traits, for the development of prognostic tools that predict disease evolution, and for the identification of therapeutic targets. In this doctoral thesis work, we developed a gene signature associated with tumor plasticity using machine learning algorithms applied to large-scale transcriptomic patient datasets. Starting from 144 stemness-associated genes, we generated a risk score based on the expression of 7 genes (KMT5C, MEN1, TYMS, IRF5, DNMT3B, CDC25B, and DPP4), which demonstrated strong prognostic value for progression, biochemical recurrence, metastasis, and death, both in patients with primary and metastatic tumors. This signature was validated in independent cohorts and in patient-derived xenograft (PDX) models of PCa and compared with other signatures already described in the literature. The signature not only stratified patients according to their risk of progression events but also allowed the identification of specific NEPC subtypes, such as large-cell neuroendocrine carcinoma, which is difficult to diagnose and associated with poor prognosis. This dual capability, both prognostic and classificatory, makes the 7-gene signature a robust tool for personalized medicine, providing a valuable resource to predict disease progression and guide therapeutic strategies. On the other hand, 88% of PCa metastases occur in bone, and there are no curative therapeutic options for this advanced stage of the disease, making it imperative to describe the mechanisms that promote tumor establishment in the bone niche and explore new therapies. Tumor stemness is particularly relevant for the establishment of bone metastases and bone marrow colonization. The fibroblast growth factor and receptor axis (FGF/FGFR) participates in both physiological and tumor progression–associated plasticity processes, supporting evasion of androgen dependence in DNPC. Previous evidence positions FGFR1 as a relevant mediator of PCa bone metastasis. These findings suggest that FGFR1 may regulate the acquisition of stem-like characteristics in PCa, contributing to a more aggressive phenotype with bone tropism. Accordingly, we aimed to study the association between FGFR1 expression and the tumor stem component in aggressive PCa, as well as explore its blockade as a promising therapeutic target in advanced disease. Through bioinformatics analyses, we described a positive and statistically significant correlation between FGFR1 expression and the enrichment of stemness-associated pathways in patients with primary and metastatic PCa. In vitro assays revealed the effects of overexpression of different FGFR1 isoforms on stem-like characteristics of prostate tumor cells, observing that FGFR1β promotes the acquisition of a stem-like phenotype in PCa cells, while FGFR1α is associated with activation of the Wnt/β-catenin pathway. To evaluate the therapeutic potential of FGFR inhibition using erdafitinib, a pan-FGFR inhibitor (FGFR1-4), we integrated data from a pilot clinical study that was conducted at MD Anderson Cancer Center (NCT04754425) to assess erdafitinib for the treatment of CRPC, as well as in vitro and in vivo experiments. Patients with favorable responses and reduced bone metastatic burden showed a parallel decrease in bone alkaline phosphatase (BAP) levels, compatible with a mechanism of action centered on the microenvironment. In vitro assays confirmed that osteoblastic progenitor MC3T3 cells were more sensitive to erdafitinib treatment than prostate tumor cells, in which effects were dependent on FGFR1 expression and androgen receptor (AR) status. Erdafitinib also reversed the stem-like phenotype associated with FGFR1β. In vivo assays demonstrated an effect of erdafitinib treatment on the bone compartment in tumor-free mice. In models with intrafemoral tumors, erdafitinib reduced tumor volume of MDA PCa PDX 118b (DNPC with high FGFR1 expression), but not of MDA PCa PDX 183 (ARPC with medium- low FGFR1 expression). Likewise, in these models, bone parameters changed in a tumor type– dependent manner, supporting that the response to erdafitinib depends on both the tumor characteristics and the bone niche, as well as the crosstalk between these compartments. In summary, this thesis identifies a 7-gene signature associated with tumor plasticity with prognostic value in PCa and the ability to classify NEPC tumors, demonstrates isoform-dependent associations between FGFR1, stemness traits, and the Wnt pathway, and suggests that inhibition of the FGF/FGFR axis with erdafitinib interferes with tumor–bone interactions in PCa bone metastases.
Citación:
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Sabater, Agustina Ayelén. (2026). Análisis del componente stem en el fenotipo de cáncer de próstata agresivo : firmas "ómicas" pronósticas y blancos terapéuticos. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7909_Sabater
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Sabater, Agustina Ayelén. "Análisis del componente stem en el fenotipo de cáncer de próstata agresivo : firmas "ómicas" pronósticas y blancos terapéuticos". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2026.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7909_Sabater
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