Registro:
| Documento: | Tesis Doctoral |
| Título: | Estudio de cambios transcriptómicos de ARN no codificantes (ncRNAs) durante la progresión del cáncer de próstata |
| Título alternativo: | Study of transcriptomic changes of non-coding RNAs (ncRNAs) during prostate cancer progression |
| Autor: | Ledesma Bazán, Paula Sabrina |
| Editor: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
| Lugar de trabajo: | Universidad de Buenos Aires - CONICET. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (IQUIBICEN)
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| Fecha de defensa: | 2025-12-15 |
| Fecha en portada: | 2025 |
| Grado Obtenido: | Doctorado |
| Título Obtenido: | Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Química Biológica |
| Departamento Docente: | Departamento de Química Biológica |
| Director: | Cotignola, Javier Hernán |
| Consejero: | Monte, Martín |
| Jurado: | Carcagno, Abel Luis; Fernández Do Porto, Darío Augusto; Lamb, Caroline Ana |
| Idioma: | Español |
| Palabras clave: | CANCER DE PROSTATA; LNCRNAS; CANCER DE PROSTATA RESISTENTE A LA CASTRACION (CRPC); BIOMARCADORES DE PROGRESON; LETALIDAD POR HIPERACTIVACION; SOBREDOSIS ONCOGONICAPROSTATE CANCER; LNCRNAS; CASTRATION-RESISTANT PROSTATE CANCER (CRPC); PROGRESSION BIOMARKERS; HYPERACTIVATION LETHALITY; ONCOGENE OVERDOSE |
| Formato: | PDF |
| Handle: |
https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7876_LedesmaBazan |
| PDF: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n7876_LedesmaBazan.pdf |
| Registro: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n7876_LedesmaBazan |
| Ubicación: | QUI 007876 |
| Derechos de Acceso: | Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Ledesma Bazán, Paula Sabrina. (2025). Estudio de cambios transcriptómicos de ARN no codificantes (ncRNAs) durante la progresión del cáncer de próstata. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7876_LedesmaBazan |
Resumen:
El cáncer de próstata es el segundo tipo de cáncer de mayor incidencia y la quinta causa de muerte por cáncer a nivel mundial en hombres. Los tumores localizados pueden curarse en la mayoría de los casos; sin embargo, una vez que el cáncer se vuelve resistente a la castración (CRPC) el pronóstico es adverso y con opciones terapéuticas principalmente paliativas. Una de las complicaciones a la hora de definir la terapia es la heterogeneidad de los tumores, ya que suele haber subpoblaciones celulares y las características histopatológicas tumorales no suelen indicar de forma precisa su perfil molecular. Los ARN no codificantes largos (lncRNAs) son ARN mayores a 200 nucleótidos sin un marco de lectura para la codificación de proteínas. Cumplen diversas funciones en el mantenimiento de la célula normal y se encuentran desregulados en varios tipos de patologías. Se ha demostrado la participación de los lncRNAs en el desarrollo del cáncer de próstata a través de varios mecanismos: como señuelos de otros ARNs, interactuando con factores de transcripción, reclutando proteínas modificadoras de la cromatina o alterando el splicing. Con estos antecedentes, se planteó la hipótesis de que los lncRNAs participan activamente en la progresión del cáncer de próstata mediante la modulación de redes reguladoras clave. En consecuencia, el objetivo general de este trabajo fue identificar lncRNAs diferencialmente expresados en distintos estadios de la enfermedad, evaluar su rol en la biología tumoral y analizar su potencial utilidad como biomarcadores pronósticos. A partir de análisis de datos de transcriptoma (RNA-seq) de muestras de tumores de pacientes con cáncer de próstata en distintos estadios de la enfermedad, obtenidas de repositorios públicos, se identificaron 7 lncRNAs significativamente asociados con la sobrevida libre de progresión. Con ellos se construyó una firma génica que se comportó como un predictor independiente de la progresión al considerar otras características histopatológicas utilizadas en la rutina como covariables. Finalmente, se construyó un nomograma y se validó su capacidad pronóstica en una cohorte independiente, obteniendo así una herramienta que contribuye a estimar de manera más precisa el riesgo de progresión de cada paciente y facilitando la medicina de precisión. A partir de un análisis integrativo de los lncRNAs identificados en el análisis de expresión diferencial, se construyó una red de ARNs endógenos competidores (ceRNAs) específica de tejido prostático, en la cual PCGEM1 se posicionó como un nodo regulador central con potencial para modular genes asociados a la progresión tumoral. Por lo tanto, se exploró in vitro el rol de PCGEM1 en la biología de los tumores prostáticos. La sobreexpresión de PCGEM1 en la línea celular PC3, derivada de un cáncer de próstata metastásico e independiente de andrógenos, indujo una disminución significativa en la viabilidad, la capacidad clonogénica y la formación de esferoides, acompañada de alteraciones morfológicas y reducción de la migración celular. A nivel molecular, se observó un aumento en la expresión de marcadores de estrés del retículo endoplásmico y una represión global de rutas asociadas a la biosíntesis proteica y a la vía de MYC. En conjunto, estos resultados demuestran que PCGEM1 participa activamente en la modulación de procesos críticos en la célula tumoral prostática. Este hallazgo amplía el entendimiento del papel de los lncRNAs en la progresión del cáncer de próstata, abriendo nuevas perspectivas en su posible utilización como biomarcadores pronóstico y como blancos terapéuticos.
Abstract:
Prostate cancer is the second most diagnosed cancer and the fifth leading cause of cancer-related death among men worldwide. Localized tumors can be cured in most cases; however, once the cancer becomes castration-resistant (CRPC), the prognosis is very poor, and treatment options are primarily palliative. One of the major challenges in defining effective therapeutic strategies is tumor heterogeneity, as multiple cellular subpopulations often coexist, and histopathological features do not accurately reflect the molecular profile of the disease. Long non-coding RNAs (lncRNAs) are RNA transcripts longer than 200 nucleotides that lack an open reading frame for protein coding. They perform diverse functions in maintaining normal cellular homeostasis and are dysregulated in several diseases. lncRNAs have been implicated in prostate cancer development through various mechanisms: acting as RNA decoys, interacting with transcription factors, recruiting chromatin-modifying proteins or altering splicing. Hence, we hypothesized that lncRNAs actively contribute to prostate cancer progression by modulating key regulatory networks. The general aim of this work was to identify differentially expressed lncRNAs across disease stages, evaluate their role in tumor biology, and assess their potential as prognostic biomarkers. Using RNA-seq data from prostate tumor samples at different stages of the disease, retrieved from public repositories, we identified 7 lncRNAs significantly associated with progression-free survival. These were used to construct a gene signature that worked as an independent predictor of disease progression when considering other routinely used histopathological features as covariates. A nomogram was developed, and its prognostic capacity was validated in an independent cohort, providing a tool that improves risk stratification and supports precision medicine. Through an integrative analysis of differentially expressed lncRNAs, we constructed a prostate tissue-specific competing endogenous RNAs (ceRNAs) network, in which PCGEM1 emerged as a central regulatory node with the potential to modulate genes involved in tumor progression. Thus, the role of PCGEM1 in prostate tumor biology was explored in vitro. PCGEM1 overexpression in the androgen-independent metastatic prostate cancer cell line PC3 led to a significant reduction in cell viability, clonogenic capacity, and spheroid formation, alongside morphological alterations and decreased migration. At a molecular level, we observed increased expression of endoplasmic reticulum stress markers and a global repression of pathways associated with protein biosynthesis and MYC signaling. Altogether, these results demonstrate that PCGEM1 actively modulates critical processes in prostate tumor cells. This finding expands our understanding of the role of lncRNAs in prostate cancer progression and opens new perspectives for their potential use as prognostic biomarkers and therapeutic targets.
Citación:
---------- APA ----------
Ledesma Bazán, Paula Sabrina. (2025). Estudio de cambios transcriptómicos de ARN no codificantes (ncRNAs) durante la progresión del cáncer de próstata. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7876_LedesmaBazan
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Ledesma Bazán, Paula Sabrina. "Estudio de cambios transcriptómicos de ARN no codificantes (ncRNAs) durante la progresión del cáncer de próstata". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2025.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7876_LedesmaBazan
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