Rol regulador de la proteína tau en la estructura y funcionamiento del segmento inicial del axón

Arnaiz Yépez, Cayetana

Registro:

Documento:	Tesis Doctoral
Título:	Rol regulador de la proteína tau en la estructura y funcionamiento del segmento inicial del axón
Título alternativo:	Investigating the regulatory role of tau in the structure and function of the axon initial segment
Autor:	Arnaiz Yépez, Cayetana
Editor:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Lugar de trabajo:	Instituto Max Planck Argentina - CONICET. Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires - Instituto Partner de la Sociedad Max Planck (IBIOBA-MPSP)
Fecha de defensa:	2025-12-05
Fecha en portada:	2025
Grado Obtenido:	Doctorado
Título Obtenido:	Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Ciencias Biológicas
Departamento Docente:	Departamento de Biodiversidad y Biología Experimental
Director:	Falzone, Tomás Luis
Consejero:	Muraro, Nara Inés
Jurado:	Galiano, Mauricio Raúl; Feld, Mariana; Romorini, Leonardo
Idioma:	Español
Palabras clave:	TAU; SEGMENTO INICIAL DEL AXON; ISOFORMAS; TRANSPORTE AXONAL; NEURONAS HUMANAS DERIVADAS DE IPSCSTAU; AXON INITIAL SEGMENT; ISOFORMS; AXONAL TRANSPORT; HUMAN IPSC DERIVED NEURONS
Formato:	PDF
Handle:	https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7860_ArnaizYepez
PDF:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n7860_ArnaizYepez.pdf
Registro:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n7860_ArnaizYepez
Ubicación:	BIO 007860
Derechos de Acceso:	Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Arnaiz Yépez, Cayetana. (2025). Rol regulador de la proteína tau en la estructura y funcionamiento del segmento inicial del axón. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7860_ArnaizYepez

Resumen:

El segmento inicial del axón (AIS) es una estructura fundamental para la polaridad y función neuronal, la cual presenta funciones vitales, como la regulación del transporte axonal, y de la iniciación de los potenciales de acción de una neurona. Tau, una proteína reguladora del citoesqueleto neuronal durante el desarrollo, se expresa en isoformas que contienen tres o cuatro dominios de unión a microtúbulos (3R/4R). Diferentes publicaciones han reportado que mutaciones y modificaciones postraduccionales en tau inhiben la plasticidad del AIS; sin embargo, los mecanismos moleculares subyacentes que podrían provocar estos defectos aún se desconocen. Por lo tanto, mi tesis tiene como objetivo dilucidar la distribución espacial de tau en el axón y su rol en la regulación de las dinámicas de transporte y actividad electroquímica en el AIS, contribuyendo así a una comprensión más profunda de la estructura y función neuronal. Mediante inmunotinciones y microscopía confocal en modelos murinos de tau, se demostró que la expresión de las isoformas afecta el establecimiento del AIS en neuronas hipocampales. En neuronas humanas derivadas de iPSCs, la modulación de la expresión de tau 3R/4R afectó la proporción de neuronas que desarrollan AIS. Además, se confirmó que el desbalance 3R/4R altera las propiedades eléctricas de las neuronas, mediante registros electrofisiológicos. Experimentos de live imaging del transporte lisosomal dentro del AIS revelaron cambios en la dinámica tras manipular las proporciones de 3R/4R. Se analizó la densidad de espinas dendríticas en neuronas humanas con desbalance de 3R/4R, lo cual demostró que no hay cambios en el compartimento somatodendrítico al generar el desbalance. Finalmente, se utilizaron diferentes técnicas de microscopía de super-resolución para determinar la distribución nanoscópica de tau en el axón, lo que mostró que tau se localiza en clústeres a lo largo de estas proyecciones. Nuestros resultados sugieren que las isoformas de tau desempeñan roles diferenciales en el establecimiento y la función del AIS, lo que demuestra un nuevo rol fisiológico de tau en el desarrollo neuronal y en mecanismos patofisiológicos.

Abstract:

The axon initial segment (AIS) is a structure integral to neuronal polarity and function, and plays a crucial role in regulating cargo transport and initiating action potentials. Tau, a protein known for the developmental regulation of the neuronal cytoskeleton, expresses isoforms with either three or four microtubule-binding domains (3R/4R). Mutations and post-translational modifications of tau have been shown to influence AIS plasticity, yet the underlying molecular mechanisms that may cause these effects are still unknown. Thus, my thesis aims to elucidate the spatial distribution of tau within microtubules and its role in transport dynamics and electrochemical activity within the AIS, thereby contributing to a deeper understanding of neuronal structure and function. By immunostainings and confocal microscopy in tau mouse models, I demonstrated a tau isoform-dependent role in AIS establishment in hippocampal neurons. In human neurons derived from iPSCs, shifting 3R/4R tau expression regulated the proportion of neurons that developed an AIS. Electrophysiological experiments showed that 3R/4R disbalance also alters the electrochemical properties of these neurons. Live-imaging of lysosomal transport within the AIS revealed changes in dynamics after manipulating 3R/4R ratios. Spine density analysis was performed in transpliced human neurons with 3R/4R disbalance, and revealed no changes within the somatodendritic compartment. Finally, super-resolution microscopy was performed to determine tau nanoscopic distribution in axons, which showed that tau is localized in clusters along these projections. Our results suggest that tau isoforms play differential roles in the establishment and functional responses of the AIS such as transport and electrical activity in developing neurons, supporting a new physiological role for tau in neuronal development and pathophysiological mechanisms of disease.

Citación:

---------- APA ----------

Arnaiz Yépez, Cayetana. (2025). Rol regulador de la proteína tau en la estructura y funcionamiento del segmento inicial del axón. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7860_ArnaizYepez

---------- CHICAGO ----------

Arnaiz Yépez, Cayetana. "Rol regulador de la proteína tau en la estructura y funcionamiento del segmento inicial del axón". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2025.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7860_ArnaizYepez

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