Registro:
| Documento: | Tesis Doctoral |
| Título: | Desarrollo de técnicas de bioinformática estructural para la evaluación y comprensión de variantes y su aplicación en el diagnóstico y estudio de los mecanismos moleculares subyacentes de trastornos del crecimiento y desarrollo puberal |
| Título alternativo: | Development of structural bioinformatics techniques for the evaluation and understanding of variants and their application in the diagnosis and study of the underlying molecular mechanisms of growth and pubertal development disorders |
| Autor: | Brunello, Franco Gino |
| Editor: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
| Fecha de defensa: | 2025-08-21 |
| Fecha en portada: | 21 de Agosto de 2025 |
| Grado Obtenido: | Doctorado |
| Título Obtenido: | Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Química Biológica |
| Departamento Docente: | Departamento de Química Biológica |
| Director: | Martí, Marcelo Adrián |
| Director Asistente: | Rey, Rodolfo Alberto |
| Consejero: | Santos, Javier |
| Jurado: | Chernomoretz, Ariel; Fundia, Ariela Freya; Palopoli, Nicolas |
| Idioma: | Español |
| Formato: | PDF |
| Handle: |
https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7794_Brunello |
| PDF: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n7794_Brunello.pdf |
| Registro: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n7794_Brunello |
| Ubicación: | QUI 007794 |
| Derechos de Acceso: | Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Brunello, Franco Gino. (2025). Desarrollo de técnicas de bioinformática estructural para la evaluación y comprensión de variantes y su aplicación en el diagnóstico y estudio de los mecanismos moleculares subyacentes de trastornos del crecimiento y desarrollo puberal. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7794_Brunello |
Resumen:
Las Enfermedades Poco Frecuentes (EPoFs) representan un desafío clínico y diagnóstico debido a su diversidad genética y baja prevalencia. Dentro de este grupo, el Hipogonadismo Hipogonadotrópico Congénito (CHH) es un trastorno caracterizado por una deficiencia en la secreción de GnRH, que afecta la maduración sexual del individuo. En esta tesis, desarrollamos un enfoque multidimensional basado en tecnologías de secuenciación masiva (TSM), la revisión sistemática de variantes asociadas a CHH, y el modelado estructural de proteínas, con el objetivo de optimizar el diagnóstico molecular de esta patología y otras EPoFs con base genética. En el primer capítulo, realizamos una revisión sistemática del conocimiento acumulado en los últimos años sobre variantes en genes asociados a CHH, lo que nos permitió optimizar la aplicación de los criterios del American College of Medical Genetics (ACMG) y mejorar la precisión en la clasificación de variantes de significado incierto (VUS). En el segundo capítulo, analizamos una cohorte de pacientes con CHH mediante secuenciación de exoma completo y paneles dirigidos, logrando un diagnóstico molecular en el 50% de los casos. Además, identificamos casos con posibles modelos de herencia oligogénica, resaltando la complejidad genética de la enfermedad y la necesidad de enfoques analíticos integradores. En el tercer capítulo, aplicamos herramientas de inteligencia artificial, específicamente AlphaFold2, para el modelado estructural de complejos motivo-dominio afectados por variantes causales de enfermedades mendelianas, particularmente aquellas localizadas en motivos lineales cortos de proteínas (SLiMs). Mediante este enfoque, logramos predecir el impacto funcional de estas variantes en estructuras proteicas clave, proporcionando un marco racional para la interpretación de patogenicidad y la priorización de variantes en el diagnóstico clínico. Los hallazgos de esta tesis enfatizan la importancia de la integración entre genómica clínica, bioinformática estructural y fisiología en la identificación de variantes causales en CHH y otras EPoFs. La combinación de TSM, criterios refinados de clasificación, modelado proteico basado en IA y conocimiento fisiopatológico establece un paradigma de trabajo más preciso y eficiente para el diagnóstico molecular de enfermedades genéticas, facilitando su implementación en la práctica clínica.
Abstract:
Rare Diseases (RDs) pose a clinical and diagnostic challenge due to their genetic diversity and low prevalence. Within this group, Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism (CHH) is a disorder characterized by a deficiency in GnRH secretion, affecting an individual's sexual maturation. In this thesis, we developed a multidimensional approach based on massive sequencing technologies (MST), a systematic review of CHH-associated variants, and structural protein modeling to optimize the molecular diagnosis of this condition and other genetically based Rds. In the first chapter, we analyzed a cohort of CHH patients using whole-exome sequencing and targeted panels, achieving a molecular diagnosis in 50% of cases. Additionally, we identified cases with possible oligogenic inheritance models, highlighting the genetic complexity of the disease and the need for integrative analytical approaches. In the second chapter, we conducted a systematic review of the knowledge accumulated in recent years on variants in CHH-associated genes, which allowed us to optimize the application of the American College of Medical Genetics (ACMG) criteria and improve the accuracy of classifying variants of uncertain significance (VUS). In the third chapter, we applied artificial intelligence tools, specifically AlphaFold2, for the structural modeling of motif-domain complexes affected by causal variants of Mendelian diseases, particularly those located in short linear motifs (SLiMs) of proteins. Through this approach, we predicted the functional impact of these variants on key protein structures, providing a rational framework for pathogenicity interpretation and variant prioritization in clinical diagnosis. The findings of this thesis emphasize the importance of integrating clinical genomics, structural bioinformatics, and physiology in identifying causal variants in CHH and other RDs. The combination of MST, refined classification criteria, AI-based protein modeling, and pathophysiological knowledge establishes a more precise and efficient workflow paradigm for the molecular diagnosis of genetic diseases, facilitating its implementation in clinical practice.
Citación:
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Brunello, Franco Gino. (2025). Desarrollo de técnicas de bioinformática estructural para la evaluación y comprensión de variantes y su aplicación en el diagnóstico y estudio de los mecanismos moleculares subyacentes de trastornos del crecimiento y desarrollo puberal. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7794_Brunello
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Brunello, Franco Gino. "Desarrollo de técnicas de bioinformática estructural para la evaluación y comprensión de variantes y su aplicación en el diagnóstico y estudio de los mecanismos moleculares subyacentes de trastornos del crecimiento y desarrollo puberal". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2025.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7794_Brunello
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