Registro:
| Documento: | Tesis Doctoral |
| Título: | Análisis de asimetría bilateral en el estudio de fisuras orales en Patagonia |
| Título alternativo: | Analysis of bilateral asymmetry in the study of oral clefts in Patagonia |
| Autor: | Ratowiecki, Julia |
| Editor: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
| Lugar de trabajo: | Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas "Norberto Quirno" - CONICET. Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas "Norberto Quirno" (CEMIC)
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| Fecha de defensa: | 2024-08-22 |
| Fecha en portada: | 22 de agosto 2024 |
| Grado Obtenido: | Doctorado |
| Título Obtenido: | Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Ciencias Biológicas |
| Departamento Docente: | Departamento de Ecología, Genética y Evolución |
| Director: | Poletta, Fernando A. |
| Director Asistente: | López Camelo, Jorge Santiago |
| Consejero: | Dopazo, Hernán Javier |
| Jurado: | González-José, Rolando; Dain, Liliana Beatriz; Vilardi, Juan César |
| Idioma: | Español |
| Palabras clave: | FISURAS ORALES; LABIO LEPORINO CON O SIN PALADAR HENDIDO; ASIMETRIA BILATERAL; CANALIZACION; (IN)ESTABILIDAD EMBRIONARIA; GENES; PATAGONIAORAL CLEFTS; CLEFT LIP AND PALATE; BILATERAL ASYMMETRY; CANALIZATION; DEVELOPMENT (IN)STABILITY; GENES; PATAGONIA |
| Formato: | PDF |
| Handle: |
http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7613_Ratowiecki |
| PDF: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n7613_Ratowiecki.pdf |
| Registro: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n7613_Ratowiecki |
| Ubicación: | BIO 007613 |
| Derechos de Acceso: | Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Ratowiecki, Julia. (2024). Análisis de asimetría bilateral en el estudio de fisuras orales en Patagonia. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7613_Ratowiecki |
Resumen:
Las fisuras orales son un conjunto de malformaciones congénitas ocasionadas por disturbios durante el desarrollo craneofacial y presentan una etiología compleja, heterogénea y multifactorial. Dentro de estas, el labio leporino con o sin paladar hendido (LL/PH) tiene gran relevancia en salud pública por su frecuencia a nivel mundial y por las consecuencias en la morbilidad de los afectados y el impacto en la calidad de vida de los pacientes y sus familias. Existe evidencia previa de que en la población de la Patagonia argentina hay una mayor frecuencia de la esperada de casos no sindrómicos de LL/PH (LL/PHns), posiblemente debido a una única o unas pocas causas aumentadas en esta población. El objetivo del presente trabajo de tesis doctoral es dilucidar los factores genéticos involucrados en el nivel de asimetría bilateral, como manifestación de una menor capacidad de canalización, y su interacción con genes de susceptibilidad para el LL/PHns en esta población. Para este fin, se obtuvieron datos clínicos y genealógicos, medidas antropométricas y muestras biológicas de más de 300 individuos que dieron su consentimiento informado para participar del estudio, incluyendo pacientes con LL/PHns, sus familiares no afectados y controles no relacionados de la misma región. Se aplicó un abordaje innovador que combina la cuantificación de asimetría bilateral (AB) a partir de dermatoglifos y de morfometría geométrica utilizando landmarks sobre imágenes faciales 3D y un barrido amplio del genoma utilizando un microarray genómico de más de 500.000 SNPs. Se comparó el nivel de AB entre subgrupos según la lateralidad de la fisura labial y según la recurrencia familiar. Para los indicadores generados a partir de los dermatoglifos, el IDPF y el IAD, los casos pertenecientes a familias con alta recurrencia presentaron mayores niveles de AB diferenciándose de los controles y de los casos de familias con baja recurrencia. Lo cual indicaría que los casos de familias con alta recurrencia se diferencian de aquellos esporádicos. En el caso de la asimetría bilateral facial en individuos no afectados, los parientes de primer grado de pacientes mostraron mayor AB que los controles no relacionados. En conjunto, estas observaciones podrían sugerir la existencia en estas familias de una mayor susceptibilidad ante disturbios durante el desarrollo embrionario, posiblemente con un background multifactorial. Lo cual incrementaría el riesgo basal sobre el que podrían actuar genes principales segregando en las familias de mayor recurrencia. Se estudió cuáles eran los factores genéticos relacionados con el nivel de asimetría y se encontraron genes que cumplen importantes funciones biológicas relacionadas con la diferenciación, la proliferación, la adhesión, la comunicación, factores involucrados con la vía de WNT importante en el desarrollo embrionario, y ARN no codificantes que principalmente regulan la expresión de múltiples genes. Además se realizó un análisis de asociación basado en familias con el foco en identificar los factores relacionados con el LL/PHns en esta población. Los SNPs seleccionados en ambos análisis de asociación se utilizaron en el análisis caso-control integrador. Este abordaje concluyó con unas redes bayesianas que sintetizan las interacciones génicas sobre la ocurrencia de LL/PHns en esta población. En este estudio exploratorio se obtuvieron interesantes relaciones entre genes: NOTCH1-BAHCC1-COL6A2 un trío cuyo efecto sobre el LL/PHns pareciera estar mediado por una zona intergénica ubicada en el locus 1q23.1, y la relación entre MUC5B/MUC5B-AS1 y sexo. Por último, se encontró un SNP en el gen VANGL1 relacionado con la recurrencia familiar, el cual podría estar involucrado en los casos con alta recurrencia y relacionado con la alta frecuencia observada en esta población. Son hallazgos muy interesantes sobre el efecto de factores genéticos asociados a la inestabilidad embrionaria y a la mayor susceptibilidad al LL/PHns existente en Patagonia.
Abstract:
Oral clefts are a group of congenital malformations caused by disturbances during craniofacial development and present a complex, heterogeneous and multifactorial etiology. Within these, cleft lip with or without cleft palate (CL/P) has great relevance in public health because of its frequency worldwide and the consequences on the morbidity of those affected and the impact on the quality of life of patients and their families. There is previous evidence that in the population of Argentine Patagonia there is a higher frequency than expected of nonsyndromic cases of CL/P (nsCL/P), possibly due to a single or a few increased causes in this population. The final aim of this doctoral thesis is to elucidate the genetic factors associated with nsCL/P in this population. For this purpose, clinical and genealogical data, anthropometric measurements and biological samples were obtained from more than 300 individuals who gave their informed consent to participate in the study, including patients with nsCL/P, their unaffected relatives and unrelated controls from the same region. An innovative approach was applied that combines the quantification of bilateral asymmetry (BA) from dermatoglyphics and geometric morphometry using landmarks on 3D facial images and a genome wide association study using a genomic microarray of more than 500,000 SNPs. The level of BA was compared between subgroups according to laterality of the labial fissure and family recurrence. For the indicators generated from dermatoglyphics, IDPF and IAD, cases from families with high recurrence presented higher levels of BA, differing from controls and from cases from families with low recurrence. Which would indicate that the cases of families with high recurrence differ from those sporadic. In the case of bilateral facial asymmetry in unaffected individuals, first-degree relatives of patients showed higher BA than unrelated controls. Taken together, these observations could suggest the existence in these families of a greater susceptibility to disturbances during embryonic development, possibly with a multifactorial background. This would increase the baseline risk on which main genes could act by segregating in families with greater recurrence. We studied the genetic factors related to the level of asymmetry and found genes that fulfill important biological functions related to differentiation, proliferation, adhesion, communication, factors involved with the WNT pathway important in embryonic development, and various ncRNA that primarily regulate the expression of multiple genes. In addition, a family-based association analysis was performed with the focus on identifying factors related to nsCL/P in this population. The SNPs selected in both association analyses were used in the integrative case-control analysis. This approach concluded with Bayesian networks that simplify possible junctions between genes related to increased susceptibility and how they relate to the pathology. In this exploratory study interesting gene relationships were obtained: NOTCH1-BAHCC1-COL6A2 a trio that appears to be mediated by an intergenic zone located at the locus 1q23.1, and the relationship between MUC5B/MUC5B-AS1 and sex. Finally, a SNP was found in the VANGL1 gene related to family recurrence, which could be involved in cases with high recurrence and related to the high frequency observed in this population. They are very interesting findings on the effect of genetic factors associated with embryonic instability and the greater susceptibility to nsCL/P existing in Patagonia.
Citación:
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Ratowiecki, Julia. (2024). Análisis de asimetría bilateral en el estudio de fisuras orales en Patagonia. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7613_Ratowiecki
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Ratowiecki, Julia. "Análisis de asimetría bilateral en el estudio de fisuras orales en Patagonia". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2024.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7613_Ratowiecki
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