Registro:
| Documento: | Tesis Doctoral |
| Título: | Implicancia de la diversidad genética de Trypanosoma cruzi en la respuesta a drogas tripanomicidas |
| Título alternativo: | The implication of Trypanosoma cruzi genetic diversity in the response to trypanocide drugs |
| Autor: | Muñoz Calderón, Arturo Alejandro |
| Editor: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
| Lugar de trabajo: | CONICET. Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular "Dr. Héctor N. Torres" (INGEBI)
|
| Fecha de defensa: | 2024-06-28 |
| Fecha en portada: | 2024 |
| Grado Obtenido: | Doctorado |
| Título Obtenido: | Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Ciencias Biológicas |
| Departamento Docente: | Departamento de Fisiología, Biología Molecular y Celular |
| Director: | Schijman, Alejandro Gabriel |
| Consejero: | Alonso, Guillermo Daniel |
| Jurado: | Serra, Esteban; Marcipar, Iván; Talevi, Alan |
| Idioma: | Español |
| Palabras clave: | TRYPANOSOMA CRUZI; TRANSMISION ORAL; GENES DE RESISTENCIA; FALLA TERAPEUTICA; VARIABILIDAD GENETICA; BENZNIDAZOLTRYPANOSOMA CRUZI; ORAL TRANSMISSION; RESISTANCE GENES; THERAPEUTIC FAILURE; GENETIC VARIABILITY; BENZNIDAZOLE |
| Formato: | PDF |
| Handle: |
https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7581_MuniozCalderon |
| PDF: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n7581_MuniozCalderon.pdf |
| Registro: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n7581_MuniozCalderon |
| Ubicación: | BIO 007581 |
| Derechos de Acceso: | Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Muñoz Calderón, Arturo Alejandro. (2024). Implicancia de la diversidad genética de Trypanosoma cruzi en la respuesta a drogas tripanomicidas. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7581_MuniozCalderon |
Resumen:
La respuesta farmacológica es compleja debido a la interacción entre los fármacos y sus proteínas blanco, lo que implica que cualquier modificación genética puede afectar la eficacia de los medicamentos. En la Enfermedad de Chagas (ECh), los fármacos Nifurtimox (NFX) y Benznidazol (BZN) tienen limitada eficacia en pacientes con infección crónica. Hasta ahora, las razones detrás de esta eficacia limitada siguen siendo desconocidas. Aunque se han identificado genes relacionados con la resistencia, su interacción con los fármacos sigue siendo poco clara, lo que dificulta la búsqueda de soluciones efectivas. En este contexto, esta tesis se centró en caracterizar genéticamente poblaciones de T. cruzi de diversos orígenes biológicos para identificar marcadores moleculares asociados a la susceptibilidad o resistencia a NFX y/o BZN. La investigación, empleó PCR-RFLP para analizar el ADN de kinetoplasto de T. cruzi presente en muestras clínicas de pacientes con ECh Pre-tratamiento (TTO) y Post-TTO. Se identificó una diferencia estadísticamente significativa en el Coeficiente de Jaccard (p = 0,001), indicando mayor heterogeneidad y diversidad parasitaria en la mayoría de las muestras Post-TTO analizadas. Posteriormente, se caracterizaron genéticamente enzimas NAD(P)H-dependientes (TcNTR-1, TcOYE y TcAKR) y un transportador de la familia ABCG (TcABCG-1) en poblaciones de T. cruzi. TcABCG-1 mostró baja frecuencia de polimorfismos, centrando los resultados en las enzimas NAD(P)H-dependientes. Se hallaron altas frecuencias de polimorfismos en TcNTR-1, TcOYE y TcAKR, presentando alteraciones conformacionales en los dominios catalíticos, las cuales fueron confirmadas in-silico mediante modelado 3D y análisis de Docking molecular. Finalmente, se describió un modelo de interacción gen-gen de cuatro vías, que relacionó los polimorfismos en las enzimas TcNTR-1 (TcNTR-1_D5*, TcNTR-1_W20*, TcNTR-1_S77_L78InsSS y TcNTR-1_S76*), TcOYE (TcOYE_L13W) y TcAKR (AKR_T121*) como posibles biomarcadores de resistencia farmacológica, con un valor de precisión de 0,867 y tasa de riesgo CVC de 7/10. Estos polimorfismos se proponen como biomarcadores para validar en futuros estudios clínicos.
Abstract:
The pharmacological response is complex due to the interaction between drugs and their target proteins, implying that any genetic modification can affect drug efficacy. In Chagas Disease (CD), Nifurtimox (NFX) and Benznidazole (BZN) exhibit limited efficacy in chronically infected patients. The reasons behind this limited efficacy remain unknown. However, the role of Trypanosoma cruzi genetic diversity is crucial. Polyclonal populations of T. cruzi may rapidly develop mutations, leading to natural or acquired resistance to drugs. Although resistance-related genes have been identified, their interaction with drugs is unclear, hindering the development of effective solutions. Hence, this thesis focused on genetically characterizing T. cruzi populations to identify molecular markers associated with susceptibility or resistance to NFX and/or BZN. The study employed RFLP-PCR to analyze T. cruzi kinetoplast DNA in CD patients' clinical samples Pre- and Post-Treatment (Pre-TTO and Post-TTO). A statistically significant difference in the Jaccard Coefficient (p = 0.001) indicated higher heterogeneity and parasitic diversity in most Post-TTO samples. Subsequently, NADPH-dependent enzymes (TcNTR-1, TcOYE, TcAKR) and an ABCG transporter (TcABCG-1) were genetically characterized in T. cruzi populations. TcABCG-1 showed a low frequency of polymorphisms, focusing the results on NADPH-dependent enzymes. High frequencies of polymorphisms were found in TcNTR-1, TcOYE, and TcAKR, with conformational alterations in catalytic domains confirmed through in-silico 3D modeling and molecular docking analysis. Lastly, a four-way gene-gene interaction model described polymorphisms in TcNTR-1 (TcNTR-1_D5*, TcNTR-1_W20*, TcNTR-1_S77_L78InsSS, TcNTR-1_S76*), TcOYE (TcOYE_L13W), and TcAKR (AKR_T121*) as potential pharmacological resistance biomarkers, with an accuracy value of 0.867 and a CVC risk rate of 7/10. These polymorphisms are proposed as biomarkers for validation in future clinical studies.
Citación:
---------- APA ----------
Muñoz Calderón, Arturo Alejandro. (2024). Implicancia de la diversidad genética de Trypanosoma cruzi en la respuesta a drogas tripanomicidas. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7581_MuniozCalderon
---------- CHICAGO ----------
Muñoz Calderón, Arturo Alejandro. "Implicancia de la diversidad genética de Trypanosoma cruzi en la respuesta a drogas tripanomicidas". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2024.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7581_MuniozCalderon
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