Registro:
| Documento: | Tesis Doctoral |
| Título: | Mecanismos neurales y moleculares del olvido activo de memorias aversivas |
| Título alternativo: | Neural and molecular mechanisms of the active forgetting of aversive memories |
| Autor: | Dalto, Juliana Fátima |
| Editor: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
| Lugar de trabajo: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Biología Celular y Neurociencia
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| Fecha de defensa: | 2024-06-13 |
| Fecha en portada: | 2024 |
| Grado Obtenido: | Doctorado |
| Título Obtenido: | Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Ciencias Biológicas |
| Departamento Docente: | Departamento de Fisiología, Biología Molecular y Celular |
| Director: | Medina, Jorge Horacio |
| Consejero: | Viola, Haydée Ana María |
| Jurado: | Marin Burgin, Antonia; Boccia, Mariano Martín; Romano, Arturo Gabriel |
| Idioma: | Español |
| Palabras clave: | OLVIDO; MEMORIA; VTA; RAC1; AVERSIVO; DOPAMINA; GABAFORGETTING; MEMORY; VTA; RAC1; AVERSIVE; DOPAMINE; GABA |
| Formato: | PDF |
| Handle: |
https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7556_Dalto |
| PDF: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n7556_Dalto.pdf |
| Registro: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n7556_Dalto |
| Ubicación: | BIO 007556 |
| Derechos de Acceso: | Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Dalto, Juliana Fátima. (2024). Mecanismos neurales y moleculares del olvido activo de memorias aversivas. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7556_Dalto |
Resumen:
La enorme mayoría de los estudios acerca de la naturaleza de los procesos por los cuales la información aprendida es almacenada en el cerebro se han focalizado en el estudio de los mecanismos involucrados en la formación y persistencia de la memoria. Sin embargo, desde las primeras décadas del siglo XX, se sabe que los sucesos que determinan el olvido de ciertas memorias también poseen un papel preponderante en el equilibrio que determina cuáles memorias son preservadas y cuáles no y la fuerza de dichas memorias. En este sentido, hace poco más de una década se ha cristalizado la noción acerca de la existencia de mecanismos intrínsecos del cerebro basados en vías de señalización y procesos celulares cuya activación determina el borrado total o parcial de una memoria. Algunos aspectos de estos mecanismos que han sido estudiados inicialmente en el modelo de Drosophila, parecen tener un correlato en modelos de roedores. Sin embargo, este campo de investigación es aún muy reciente y muchas de sus cuestiones permanecen elusivas. Por ejemplo, la evidencia acerca de un mecanismo de olvido activo de memorias aversivas resulta abrumadoramente escasa. Por este motivo, la hipótesis en la que se basa la presente tesis plantea la existencia de un mecanismo de olvido activo dedicado a la modulación de memorias aversivas consolidadas en el cerebro de los mamíferos. Para abordar dicha hipótesis, se empleó un enfoque farmacológico y conductual utilizando a la rata como modelo experimental y la tarea de evitación inhibitoria (EI) como principal paradigma conductual. En la primera parte de esta tesis, se decidió estudiar, en el área tegmental ventral (VTA por sus siglas en inglés “ventral tegmental area”), la importancia de dos vías moleculares diferentes para el olvido de la memoria de EI. En primer lugar, se evaluó el papel de la neurotransmisión dopaminérgica, dado que estudios previos muestran que dicha vía de señalización interviene en el olvido activo de una memoria apetitiva. Se encontró que el bloqueo de la neurotransmisión dopaminérgica mediada por receptores D1/D5 en la VTA inmediatamente luego del entrenamiento en la tarea de EI causa una disminución en la formación o en la persistencia de la memoria dependiendo de la intensidad del estímulo aversivo. Por lo tanto, esta vía no contribuye a un mecanismo de olvido activo para la memoria de EI. En segundo lugar, se estudió el papel de la GTPasa Rac1, dado que reportes previos en distintos modelos animales resaltan su importancia tanto en el olvido como en otros procesos relacionados a la memoria. Se encontró que la inhibición específica de Rac1 en la VTA luego del entrenamiento en la tarea de EI mejora la expresión de la memoria por al menos hasta dos semanas. Este resultado indica que la actividad de Rac1 en la VTA alrededor del momento de la adquisición podría promover el olvido de la memoria de EI. Conforme a dicha idea, también se ha mostrado que la mejora ocasionada no se corresponde con un mecanismo facilitador de la consolidación y que tampoco se relaciona con efectos inespecíficos sobre la actividad locomotora o el estado de ansiedad de los animales. A continuación, se evaluó si la inhibición de la actividad de Rac1 en la VTA en un momento intermedio entre la adquisición y la evocación, o en momentos posteriores a la evocación, también podría mejorar la memoria. En el primer caso, la inhibición de Rac1 12 h luego de la adquisición mostró un efecto opuesto, causando una disminución significativa de la memoria expresada a 24 h. En el segundo caso, la inhibición de Rac1 inmediatamente o algunas horas luego de la evocación no generó ningún cambio. En la segunda parte de esta tesis, se desarrollaron dos estudios diferentes. Por un lado, se decidió evaluar si el potencial mecanismo de olvido activo hallado en la VTA y dependiente de Rac1 tenía una contraparte en otras regiones cerebrales funcionalmente conectadas con la VTA e importantes en el procesamiento de memorias aversivas. Con este objetivo, se realizaron estudios en el hipocampo dorsal (HP), la amígdala y la corteza prefrontal medial. Sin embargo, la inhibición de Rac1 en cada una de estas tres regiones inmediatamente luego del entrenamiento, o en el HP luego de la evocación, no provocó ninguna alteración en la memoria de EI. Por otro lado, dado que estudios anteriores han demostrado que la modulación bidireccional de la actividad del receptor a benzodiazepinas regula la memoria de EI recientemente consolidada, se decidió evaluar la participación de la neurotransmisión GABAérgica en un potencial mecanismo de olvido activo. Mientras que la activación de receptores GABAA mediante la administración de una benzodiazepina en el HP o de forma sistémica luego del entrenamiento de EI no produce cambios en la memoria, la administración sistémica y aguda, pero no crónica luego de la evocación produce un incremento en la memoria 14 d luego de su adquisición. Esta evidencia sugiere que la activación GABAérgica podría resultar en la inhibición de un potencial mecanismo de olvido activo, si bien la naturaleza del mismo permanece desconocida. En conjunto, los resultados presentados en este trabajo de investigación concuerdan con la hipótesis planteada en la noción de la existencia de un mecanismo de olvido activo para la memoria de EI, en este caso, un mecanismo dependiente de la actividad de Rac1 que parece ponerse en marcha en los momentos inmediatos a la adquisición de la memoria y que regula su expresión incluso en momentos mucho más tardíos. A su vez, dicho mecanismo no parece encontrarse en ninguna de las otras regiones del cerebro estudiadas. Por otra parte, se ha descartado la posible intervención de la neurotransmisión dopaminérgica a nivel de la VTA en un mecanismo de olvido activo de memorias aversivas, a la vez que se ha establecido la importancia de ésta en la formación y persistencia de las mismas. Finalmente, no puede descartarse la existencia de un efecto inhibitorio de la neurotransmisión GABAérgica sobre un potencial mecanismo de olvido activo que, por el momento, resulta desconocido.
Abstract:
The majority of the studies about processes through which learned information is stored in the brain have primarily focused on mechanisms related to memory formation and persistence. However, since the beginning of the 20th century it has been known that events involving the forgetting of certain memories also play a significant role in the balance between stored and erased memories as well as in the strength of such memories. In this sense, during the last decade, the notion that intrinsic cellular and molecular mechanisms in the brain whose activation causes partial or total memory erasure exist has become crystallized. Some aspects of these mechanisms were initially studied in Drosophila and they seem to have a counterpart in rodents. However, this field of research is still very recent and many of its concerns remain elusive. For instance, the evidence about an active forgetting mechanism for aversive memories is remarkably scarce. For this reason, the main hypothesis of the present thesis postulates the existence of an active forgetting mechanism involved in the modulation of consolidated aversive memories in the mammalian brain. In order to address such a hypothesis, we employed a behavioral and pharmacological approach by using the rat as an experimental model and the inhibitory avoidance (IA) task as a behavioral paradigm. In the first half of this thesis, we assessed, in the ventral tegmental area (VTA), the involvement of two different pathways in the forgetting of IA memory. We first assessed the role of dopaminergic neurotransmission, since previous studies show that it is involved in the active forgetting of an appetitive memory. We found that the blockade of D1/D5 receptors in the VTA immediately after IA training reduces memory formation or persistence depending on the stimulus intensity. Therefore, D1/D5 neurotransmission is not involved in the active forgetting of IA memory. Secondly, we studied the role of the GTPase Rac1 since previous work highlight the relevance of this protein in forgetting as well as in other memory processes. We found that specific inhibition of Rac1 in the VTA immediately after IA training enhanced memory expression for at least two weeks. This result suggests that Rac1 activity in the VTA around the time of acquisition could promote the forgetting of IA memory. In agreement with this idea, our results also show that memory enhancement was not due to neither a consolidation-facilitating mechanism nor a nonspecific effect on locomotor activity or anxiety-like behavior. Thereafter, we assessed whether Rac1 inhibition at an intermediate time point between acquisition and retrieval, or after retrieval, could also enhance memory. In the first case, Rac1 inhibition 12 h after training triggered the opposite effect, causing an impairment of memory expression at 24 h. In the second case, Rac1 inhibition immediately or a few hours after retrieval did not cause any effect. In the second half of this thesis, we carried out two different studies. First, we evaluated whether the potential Rac1-dependent active forgetting mechanism found in the VTA had a counterpart in other brain regions functionally connected with the VTA and also crucial for aversive memories processing, such as the dorsal hippocampus (HP), the amygdala and the medial prefrontal cortex. Rac1 inhibition in each of these three regions, immediately after training, or in the HP after retrieval, did not affect IA memory. Second, since previous studies show that bidirectional modulation of the activity of the benzodiazepine receptor regulates recently-consolidated IA memory, we assessed the involvement of GABA neurotransmission on an active forgetting mechanism. Activation of GABAA receptors via intra-HP or systemic administration of a benzodiazepine immediately after training did not produce any effect on IA memory. However, acute but not chronic systemic administration of the benzodiazepine after retrieval increased memory expression at 14 d after acquisition. This evidence suggests that GABAergic activation may inhibit an active forgetting mechanism, the nature of which remains unknown. Altogether, the results of the present research support the main hypothesis that an active forgetting mechanism for aversive memories exists, specifically, a Rac1-dependent mechanism active around the time of acquisition and influences long-term memory expression for a long period. Also, this mechanism is not evident in any of the other studied brain regions. Moreover, we ruled out the involvement of dopaminergic neurotransmission in the active forgetting instead highlighting its significance in the formation and persistence of aversive memories. Lastly, the contribution of GABAergic neurotransmission as inhibitory input over a potential, but unidentified active forgetting mechanism cannot be discounted.
Citación:
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Dalto, Juliana Fátima. (2024). Mecanismos neurales y moleculares del olvido activo de memorias aversivas. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7556_Dalto
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Dalto, Juliana Fátima. "Mecanismos neurales y moleculares del olvido activo de memorias aversivas". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2024.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7556_Dalto
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