Registro:
| Documento: | Tesis Doctoral |
| Título: | Modulación de la función de los receptores GABAA por intermediarios metabólicos redox |
| Título alternativo: | Modulation of GABAA receptor function by redox metabolic intermediates |
| Autor: | López Pazos, Manuel Ignacio |
| Editor: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
| Lugar de trabajo: | CONICET. Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular "Dr. Héctor N. Torres" (INGEBI)
|
| Fecha de defensa: | 2024-03-13 |
| Fecha en portada: | noviembre de 2023 |
| Grado Obtenido: | Doctorado |
| Título Obtenido: | Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Ciencias Biológicas |
| Departamento Docente: | Departamento de Fisiología, Biología Molecular y Celular |
| Director: | Calvo, Daniel Juan |
| Director Asistente: | Beltrán González, Andrea Natalia |
| Consejero: | Marengo, Fernando Diego |
| Jurado: | Szczupak, Lidia; Alleva, Karina Edith; Gelman, Diego Matías |
| Idioma: | Español |
| Palabras clave: | RECEPTORES GABAA; ESPECIES REACTIVAS DEL OXIGENO; PEROXIDO DE HIDROGENO; MODULACION REDOXGABAA RECEPTORS; REACTIVE OXYGEN SPECIES; HYDROGEN PEROXIDE; REDOX MODULATION |
| Formato: | PDF |
| Handle: |
https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7516_LopezPazos |
| PDF: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n7516_LopezPazos.pdf |
| Registro: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n7516_LopezPazos |
| Ubicación: | BIO 007516 |
| Derechos de Acceso: | Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. López Pazos, Manuel Ignacio. (2024). Modulación de la función de los receptores GABAA por intermediarios metabólicos redox. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7516_LopezPazos |
Resumen:
Las especies reactivas de oxígeno (ROS) se asocian generalmente con procesos de plasticidad neuronal, envejecimiento y trastornos neurodegenerativos. Pero también cumplen un importante rol como mensajeros celulares en la señalización redox, modulando la actividad de los receptores de neurotransmisores y canales iónicos. Previamente se reportó que respuestas tónicas mediadas por el receptor GABAAρ1 son moduladas por peróxido de hidrógeno (H2O2) a través de la modificación de grupos tioles en las cisteínas. También se mostró que agentes redox endógenos modulan subtipos de receptores GABAA fásicos, sin embargo los mecanismos de acción subyacentes parecerían ser diversos. En este trabajo se estudiaron los efectos de las ROS sobre la función de varios subtipos de receptores de GABAA. Se expresaron receptores GABAA α1β2, α1β2γ2, α1β3, α1β3δ, α5β3 y α5β3γ2 humanos en oocitos de Xenopus laevis y se registraron electrofisiológicamente las respuestas evocadas por GABA en presencia y ausencia de H2O2. Las respuestas mediadas por receptores GABAA conformados por subunidades αβ y αβδ resultaron potenciadas en presencia de H2O2, mientras que la inclusión de la subunidad γ2 confirió resistencia a la modulación por ROS. Los efectos del H2O2 sobre las respuestas GABAA α1β2 resultaron reversibles, dosis dependiente y voltaje independiente. En presencia de H2O2 la curva concentración - respuesta mostró un desplazamiento hacia la izquierda y un aumento de la respuesta máxima. Ensayos de protección química de sulfhidrilos con un agente alquilante irreversible previno parcialmente la potenciación observada, sugiriendo que el efecto del H2O2 estaría mediado al menos por una de las cisteínas del receptor.
Abstract:
Reactive oxygen species (ROS) were involved in neuronal signaling and plasticity in normal physiology, aging and neurodegenerative disorders. Besides, GABAergic neurotransmission is sensitive to redox agents, including ROS. We previously reported the modulation of tonic responses mediated by GABAAρ1 receptors by hydrogen peroxide (H2O2) through thiol modification of cysteines. We also showed that endogenous redox agents modulate phasic GABAA receptor subtypes, but diverse molecular mechanisms of action appear to underlie these effects. In this work, the effects of ROS on the function of various GABAA receptor subtypes were studied. Human α1β2, α1β2γ2, α1β3, α1β3δ, α5β3 and α5β3γ2 GABAA receptors are expressed in Xenopus laevis oocytes and GABA-evoked responses in the presence and absence of H2O2 are recorded electrophysiologically. In the presence of H2O2 (1mM) responses mediated by receptors containing αβ and αβδ subunits were potentiated, while the presence of the γ2 subunit conferred resistance to ROS modulation. H2O2 effects on GABAAα1β2 responses were reversible, dose dependent and voltage-insensitive. Concentration-response curves in the presence of H2O2 showed a leftward shift, compared to control values, and an increase in the maximal response. Chemical protection of sulfhydryls with an irreversible alkylating agent partially prevented the observed potentiation, suggesting that the effect of H2O2 would be mediated by at least one of the receptor cysteines.
Citación:
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López Pazos, Manuel Ignacio. (2024). Modulación de la función de los receptores GABAA por intermediarios metabólicos redox. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7516_LopezPazos
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López Pazos, Manuel Ignacio. "Modulación de la función de los receptores GABAA por intermediarios metabólicos redox". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2024.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7516_LopezPazos
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