Registro:
| Documento: | Tesis Doctoral |
| Título: | Desarrollo, diseño, implementación y aplicación de herramientas y métodos bioinformáticos para el estudio de proteínas |
| Título alternativo: | Development, design, implementation and application of bioinformatics tools and methods for the study of proteins |
| Autor: | Freiberger, María Inés |
| Editor: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
| Filiación: | Universidad de Buenos Aires - CONICET. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (IQUIBICEN)
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| Publicación en la Web: | 2024-04-19 |
| Fecha de defensa: | 2023-12-22 |
| Fecha en portada: | 31 de octubre de 2023 |
| Grado Obtenido: | Doctorado |
| Título Obtenido: | Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Química Biológica |
| Director: | Ferreiro, Diego Ulises |
| Consejero: | Martí, Marcelo Adrián |
| Jurado: | Modenutti, Carlos Pablo; Chemes, Lucía Beatriz; Palopoli, Nicolás |
| Idioma: | Español |
| Palabras clave: | EVOLUCION; PLEGADO DE PROTEINAS; FUNCION PROTEICA; FRUSTRACION; PROTEINAS REPETITIVAS; ANKIRINAS; GENOMICA; DINAMICA MOLECULARMOLECULAR DYNAMICS; GENOMICS; ANKYRINS; REPETITIVE PROTEINS; FRUSTRATION; PROTEIN FUNCTION; PROTEIN FOLDING; EVOLUTION |
| Formato: | PDF |
| Handle: |
http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7460_Freiberger |
| PDF: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n7460_Freiberger.pdf |
| Registro: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n7460_Freiberger |
| Ubicación: | Dep.QUI 007460 |
| Derechos de Acceso: | Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Freiberger, María Inés. (2023). Desarrollo, diseño, implementación y aplicación de herramientas y métodos bioinformáticos para el estudio de proteínas. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7460_Freiberger |
Resumen:
Las proteínas son las macromoléculas clave que modulan todos los procesos que ocurren en los seres vivos. La diversidad de estos polímeros está dada por variaciones en las secuencias de aminoácidos, las que condicionan la formación de estructuras tridimensionales, sus dinámicas y su función. En este trabajo de tesis diseñamos, implementamos y aplicamos, herramientas bioinformáticas basadas en el “Principio de mínima frustración”, que establece que las proteínas se pliegan minimizando sus conflictos energéticos. Sin embargo, este principio no impide que haya conflictos remanentes en la estructura proteica. Es m ́as, se ha demostrado que estos conflictos están relacionados a ciertos aspectos funcionales de las proteínas. Nos enfocamos en el estudio del plegado y evolución de proteínas que contienen repeticiones de la familia ankirina. También estudiamos proteínas que contienen regiones desordenadas denominadas fuzzy y familias de proteínas evolutivamente relacionadas. Logramos caracterizar los patrones de frustración de las regiones fuzzy y de los sitios de unión proteína-ligando, los cuales se encuentran enriquecidos de interacciones altamente frustradas. De los estudios de la conservación de la frustración en familias de proteínas, fuimos capaces de especificar residuos implicados en el cambio conformacional, del estado no activado al estado activado, del factor de elongación bacteriano. Caracterizamos la estructura exón-intrón de la familia de ankirinas, encontrando que el largo más frecuente de exones es de 99 nt, lo cual se corresponde con el largo de una repetición de ankirina (33 aminoácidos). Además vimos que los eventos de barajado de exones y de empalme alternativo actúan en estas proteínas, pero no pudimos detectar patrones claros y recurrentes de ocurrencia específica, indicando que estos eventos son variados. Caracterizamos el mecanismo de plegado de proteínas de la familia de ankirinas de diferentes largos usando el campo de fuerza AWSEM. En síntesis, caracterizamos y logramos predecir sitios funcionales de las proteínas usando el concepto de frustración local. Caracterizamos la arquitectura de los genes que codifican ankirinas y los eventos que están implicados en su evolución. Por último analizamos y caracterizamos la dinámica y mecanismos de plegado de proteínas ankirinas de diferentes largos. Estos resultados ofrecen nuevas herramientas y metodologías para el estudio de la biología estructural y la evolución de proteínas desde diferentes enfoques.
Abstract:
Proteins are key macromolecules that modulate all processes occurring in living organisms. The diversity of these polymers is determined by variations in the amino acid sequences, which determine the formation of three-dimensional structures, their dynamics, and their function. In this thesis, we designed, implemented, and applied bioinformatics tools based on the “Principle of Minimal Frustration”, which says that proteins fold by minimizing their energy conflicts. However, this principle does not imply residual conflicts in the protein structure. In fact, it has been shown that these conflicts are related to certain functional aspects of proteins. We focused on the study of folding and evolution of proteins containing ankyrin repeat motifs. We also studied proteins containing fuzzy regions, which are intrinsically disordered, and families of evolutionarily related proteins. We were able to characterize the frustration patterns in the fuzzy regions and protein-ligand binding sites, which are enriched with highly frustrated interactions. By studying the conservation of frustration in protein families, we were able to identify residues involved in the conformational change from the non-activated state to the activated state of the bacterial elongation factor. We characterized the exon-intron structure of the ankyrin family, finding that the most frequent exon length is 99 nt, corresponding to the length of an ankyrin repeat (33 amino acids). We also observed exon shuffling and alternative splicing events in these proteins, but we could not detect clear and recurrent patterns of specific occurrence, indicating that these events are diverse. We characterized the folding mechanism of ankyrin proteins of different lengths using the AWSEM force field. In summary, we characterized and predicted functional sites of proteins using the concept of local frustration. We characterized the gene architecture encoding ankyrins and the events involved in their evolution. Lastly, we analyzed and characterized the dynamics and folding mechanisms of ankyrin proteins of different lengths. These results provide new tools and methodologies for the study of structural biology and protein evolution from different perspectives.
Citación:
---------- APA ----------
Freiberger, María Inés. (2023). Desarrollo, diseño, implementación y aplicación de herramientas y métodos bioinformáticos para el estudio de proteínas. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7460_Freiberger
---------- CHICAGO ----------
Freiberger, María Inés. "Desarrollo, diseño, implementación y aplicación de herramientas y métodos bioinformáticos para el estudio de proteínas". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2023.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7460_Freiberger
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