Registro:
| Documento: | Tesis Doctoral |
| Título: | Modulación de la vía de señalización del receptor de hidrocarburo de arilo como estrategia antiviral contra el virus dengue |
| Título alternativo: | Modulation of the aryl hydrocarbon receptor signaling pathway as an antiviral strategy against dengue virus |
| Autor: | Torti, María Florencia |
| Editor: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
| Fecha de defensa: | 2023-03-27 |
| Fecha en portada: | marzo de 2023 |
| Grado Obtenido: | Doctorado |
| Título Obtenido: | Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Química Biológica |
| Departamento Docente: | Departamento de Química Biológica |
| Consejero: | Pecci, Adalí |
| Jurado: | Alvarez, Diego Ezequiel; Taboga, Oscar Alberto; Konigheim, Brenda Salomé |
| Idioma: | Español |
| Palabras clave: | RECEPTOR DE HIDROCARBURO DE ARILO (AHR); PROTEINA DE LA LEUCEMIA PROMIELOCITICA (PML); AXL; FLAVIVIRUS; ANTIVIRALARYL HYDROCARBON RECEPTOR (AHR); PROMYELOCYTIC LEUKEMIA PROTEIN (PML); AXL; FLAVIVIRUS; ANTIVIRAL |
| Formato: | PDF |
| Handle: |
https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7324_Torti |
| PDF: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n7324_Torti.pdf |
| Registro: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n7324_Torti |
| Ubicación: | QUI 007324 |
| Derechos de Acceso: | Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Torti, María Florencia. (2023). Modulación de la vía de señalización del receptor de hidrocarburo de arilo como estrategia antiviral contra el virus dengue. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7324_Torti |
Resumen:
El virus dengue (DENV) pertenece a la familia Flaviviridae y presenta cuatro serotipos diferentes (DENV 1-4) capaces de provocar enfermedad en seres humanos al ser transmitidos por la picadura de mosquitos infectados del género Aedes. DENV es considerado el virus transmitido por artrópodos de mayor importancia a nivel global. Se estima que más de un 53% de la población mundial vive en zonas de riesgo de transmisión de DENV. La infección por DENV causa una gran variedad de cuadros clínicos, desde infecciones asintomáticas hasta cuadros de dengue severo que presentan alta tasa de mortalidad. Actualmente, no existen tratamientos antivirales específicos, por ello es crucial la investigación en nuevas blancos terapéuticos para poder combatirlo. El receptor de hidrocarburo de arilo (AHR) es un factor de transcripción clásicamente asociado a mecanismos de depuración de xenobióticos. Los ligandos de AHR provienen de distintas fuentes incluyendo el medioambiente, el microbioma, la dieta y nuestro propio metabolismo. En las últimas décadas, numerosos estudios señalaron que AHR interviene en la regulación de una amplia variedad de procesos biológicos, tanto fisiológicos como patológicos. Actualmente se conoce que AHR es un importante regulador del sistema inmune. Recientemente, numerosos estudios han revelado un nuevo papel clave para el AHR durante las infecciones virales. AHR podría ser un importante factor celular pro-viral durante la infección por una amplia gama de virus incluyendo al virus influenza (IAV), Zika (ZIKV), hepatitis C(HCV), virus de la familia herpes e incluso coronavirus humanos (SARS-CoV2), entre otros. Resultados previos de nuestro laboratorio indican que la vía de AHR presenta un rol pro-viral durante la infección por ZIKV, tanto en modelos in vitro como in vivo. El objetivo de esta tesis doctoral fue investiga rel rol de la vía de señalización de AHR durante una infección in vitro por DENV y evaluar su potencial como blanco terapéutico frente a la infección. Los resultados obtenidos indican que durante la infección DENV induce la expresión y activa AHR. Asimismo, se encontró que la modulación farmacológica de AHR impacta en la replicación viral. El bloqueo de AHR con CH223191 provocó una disminución significativa del genoma viral, el porcentaje de células infectadas por DENV y el rendimiento viral de DENV. Respecto de los mecanismos moleculares subyacentes involucrados en la acción pro-viral de AHR durante la infección por DENV, se encontró que por un lado, AHR es capaz de reducir los niveles de expresión de PML, una proteína ampliamente conocida por ser parte de la inmunidad intrínseca frente a DENV. Adicionalmente, se encontró que AHR sería capaz de interactuar con PML y promover el desensamble de los PML-NBs. Por otro lado, se encontró que AHR es capaz de modular la expresión de Axl, un candidato a receptor de entrada de DENV que presenta actividad pro-viral durante la infección por este flavivirus. Se encontró que las vías de AHR y Axl son capaces de interactuar durante la infección por DENV, y de hecho, las mismas presentarían sinergia a nivel de facilitar la infección. Todos estos resultados en conjunto indican que AHR es un fa la infección.
Abstract:
Dengue virus (DENV) belongs to the Flaviviridae family and presents four different serotypes (DENV 1-4) capable of causing illness in humans after the bite by infected mosquitoes of genus Aedes. DENV is considered the most important arthropod-borne virus globally. It is estimated that more than 53% of the global population lives in areas at risk ofDENV transmission. DENV infection causes a wide scope of clinical presentations, ranging rom asymptomatic infections to cases of severe dengue fever with a high mortality rate. Currently, there are no specific antiviral treatments, it is crucial to develop new antiviral strategies against DENV.The aryl hydrocarbon receptor (AHR) is a ligand-activated transcription factor classically associated with xenobiotic clearance mechanisms. AHR ligands come from different sources including the environment, the microbiome, the diet and our own metabolism. Over the last decades, numerous studies have shown that AHR is involved in the regulation of a wide variety of biological processes, both physiological and pathological. Currently, it is known that AHR is an important regulator of the immune system. Recently, increasing evidence revealed an emerging key-role for AHR during viral infections. AHR might be an important cellular pro-viral factor during the infection by a wide range of viruses including influenza virus (IAV), Zika virus (ZIKV), hepatitis C (HCV), herpesviruses and even human coronaviruses (SARS-CoV2), among others. Previous results from our laboratory indicate that the AHR signaling pathway presents a pro-viral role during ZIKV infection, in both in vitro and in vivo models. The aim of this PhD thesis was to investigate the role of the AHR signaling pathway during DENV infection in vitro and to evaluate its potential as a therapeutic target against DENV infection. The results obtained indicate that during infection, DENV induces AHR expression and activates AHR. Furthermore, the pharmacological modulation of AHR impacts on viral replication. It was observed that AHR blockade with CH223191 resulted in a significant decrease in the viral genome, the percentage of cells infected with DENV and the viral yield. Regarding the underlying molecular mechanisms involved in the pro-viral action of AHR during DENV infection, it was found that on one hand, AHR is able to reduce the PML expression levels,which is a protein widely known to be part of intrinsic immunity against DENV. Additionally, it was found that AHR might be able to interplay with PML and promote the disassembly of PML-NBs. On the other hand, it was observed that AHR is capable of modulating the expression of Axl, a potential DENV entry receptor that exhibits pro-viral activity during infection by this flavivirus. The AHR and Axl pathways were found to be able to interplay during DENV infection, and indeed, they would synergize facilitating the infection. All in all, these results indicate that AHR is an important pro-viral factor during DENV infection with potential to be employed as a therapeutic target against infection.
Citación:
---------- APA ----------
Torti, María Florencia. (2023). Modulación de la vía de señalización del receptor de hidrocarburo de arilo como estrategia antiviral contra el virus dengue. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7324_Torti
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Torti, María Florencia. "Modulación de la vía de señalización del receptor de hidrocarburo de arilo como estrategia antiviral contra el virus dengue". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2023.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7324_Torti
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