Registro:
| Documento: | Tesis Doctoral |
| Título: | Regulación de la expresión génica en células transformadas por vGPCR |
| Título alternativo: | Gene expression regulation in cells transformed by vGPCR |
| Autor: | Medina, María Victoria |
| Editor: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
| Lugar de trabajo: | Universidad de Buenos Aires - CONICET. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias (IFIBYNE)
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| Publicación en la Web: | 2023-04-03 |
| Fecha de defensa: | 2022-10-21 |
| Fecha en portada: | Octubre 2022 |
| Grado Obtenido: | Doctorado |
| Título Obtenido: | Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Ciencias Biológicas |
| Departamento Docente: | Departamento de Fisiología, Biología Molecular y Celular |
| Director: | Coso, Omar Adrián |
| Consejero: | Pecci, Adalí |
| Jurado: | Rocha Viegas, Luciana; De Siervi, Adriana; Guberman, Alejandra Sonia |
| Idioma: | Español |
| Palabras clave: | RECEPTOR ACOPLADO A PROTEINA G vGPCR; HERPESVIRUS ASOCIADO AL SARCOMA DE KAPOSI; CICLOOXIGENASA-2; TRANSDUCCION DE SEÑALES; REGULACION DE LA EXPRESION GENICA; TUMORIGENESIS; MAPKG-PROTEIN COUPLED RECEPTOR vGPCR; KAPOSI’S SARCOMA-ASSOCIATED HERPESVIRUS; CYCLOOXYGENASE-2; SIGNAL TRANSDUCTION; GENE EXPRESSION REGULATION; TUMORIGENESIS; MAPK |
| Formato: | PDF |
| Handle: |
http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7249_Medina |
| PDF: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n7249_Medina.pdf |
| Registro: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n7249_Medina |
| Ubicación: | BIO 007249 |
| Derechos de Acceso: | Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Medina, María Victoria. (2022). Regulación de la expresión génica en células transformadas por vGPCR. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7249_Medina |
Resumen:
El receptor acoplado a proteína G vGPCR es expresado por el herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV). Es un receptor constitutivamente activo y oncogénico que subvierte la proliferación celular y dispara cascadas de señalización que inducen la transformación celular en el sarcoma de Kaposi (KS). La enzima Ciclooxigenasa-2 (COX-2) juega un rol importante en el proceso de inflamación y en la progresión del cáncer, y se encuentra altamente expresada en lesiones de KS. Con el objetivo de dilucidar los componentes moleculares que participan en los caminos de señalización que convergen en COX-2 encontramos varias líneas de evidencia que muestran que vGPCR regula tanto la expresión como la actividad de COX-2 a través de la señalización por MAPK. Nuestros resultados muestran que la expresión de vGPCR dispara señales que aumentan los niveles de COX-2 a través de un efecto dual entre su promotor y la región del 3’UTR que controla la estabilidad del ARN mensajero maduro. Ambos eventos se encuentran mediados a través de las kinasas ERK1/2 y p38, siendo estas intermediarias en la señalización disparada por vGPCR. Por otro lado, demostramos que la inhibición farmacológica de COX-2 en células transformadas por vGPCR afecta la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y la angiogénesis disparada por dicho receptor. Estos resultados contribuyen a dilucidar la naturaleza de la regulación disparada por el receptor oncogénico vGPCR y muestran a COX-2 como un factor crítico en la oncogénesis y un posible target para la prevención y tratamiento de la oncogénesis disparada por el KSHV.
Abstract:
The G protein-coupled receptor vGPCR is encoded by the Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus (KSHV). It is a constitutively active and oncogenic receptor that subverts proliferative and inflammatory signaling pathways that induce cell transformation in Kaposi’s sarcoma (KS). Cyclooxygenase-2 (COX-2) is an inflammatory mediator that plays a key regulatory role in tumor progression. In order to find the molecular components that participate in the signaling pathways that converge in COX-2 we found evidence that shows that vGPCR regulates both COX-2 expression and activity through MAPK signaling. We show that vGPCR expression triggers signaling pathways that upregulate COX-2 levels due to a dual effect upon both its gene promoter region and, in mature mRNA, the 3’UTR region that controls mRNA stability. Both events are mediated through ERK1/2 and p38 MAPK pathways as a consequence of the signaling triggered by vGPCR. We demonstrate that pharmacological inhibition of COX-2 in vGPCR- transformed cells impairs the expression of the vascular endothelial growth factor (VEGF) and also impairs vGPCR-driven angiogenesis. These results contribute to define the nature of the regulation triggered by the oncogenic receptor vGPCR, defining COX-2 as a critical factor in KS tumorigenesis and as a potential target for the prevention and treatment of KSHV- oncogenesis.
Citación:
---------- APA ----------
Medina, María Victoria. (2022). Regulación de la expresión génica en células transformadas por vGPCR. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7249_Medina
---------- CHICAGO ----------
Medina, María Victoria. "Regulación de la expresión génica en células transformadas por vGPCR". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2022.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7249_Medina
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