Registro:
| Documento: | Tesis Doctoral |
| Título: | Dos estrategias para preservar la fertilidad en la falla ovárica prematura inducida por quimioterapia : el láser de baja intensidad y la melatonina |
| Título alternativo: | Two strategies to preserve female fertility in chemotherapy-induced premature ovarian failure : low- level laser and melatonin |
| Autor: | Oubiña, Gonzalo |
| Editor: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
| Filiación: | Fundación del Instituto de Biología y Medicina Experimental - CONICET. Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME)
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| Publicación en la Web: | 2022-12-29 |
| Fecha de defensa: | 2022-04-22 |
| Fecha en portada: | 2022 |
| Grado Obtenido: | Doctorado |
| Título Obtenido: | Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Química Biológica |
| Director: | Parborell, María Fernanda Agustina |
| Director Asistente: | Abramovich, Dalhia Nurit |
| Consejero: | Schattner, Mirta Ana |
| Jurado: | Aisemberg, Julieta; Barañao, Rosa Inés; Calabrese, Graciela Cristina |
| Idioma: | Español |
| Palabras clave: | OVARIO; ONCOFERTILIDAD; LASER; FOTOBIOMODULACION; FOTOTERAPIA; MELATONINA; APOPTOSIS; ANGIOGENESISOVARY; ONCOFERTILITY; LASER; PHOTOBIOMODULATION; PHOTOTHERAPY; MELATONIN; APOPTOSIS; ANGIOGENESIS |
| Formato: | PDF |
| Handle: |
http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7058_Oubina |
| PDF: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n7058_Oubina.pdf |
| Registro: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n7058_Oubina |
| Ubicación: | Dep.QUI 007058 |
| Derechos de Acceso: | Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Oubiña, Gonzalo. (2022). Dos estrategias para preservar la fertilidad en la falla ovárica prematura inducida por quimioterapia : el láser de baja intensidad y la melatonina. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7058_Oubina |
Resumen:
La Falla Ovárica Prematura (FOP) es un desorden multicausal caracterizado por la desaparición o disfunción prematura de los folículos ováricos, que afecta al 1- 2% de mujeres menores de 40 años. Estas pacientes presentan amenorrea, hipoestrogenismo y elevados niveles de gonadotrofinas. La mayoría de las drogas quimioterapéuticas, tales como ciclofosfamida y doxorrubicina, poseen un fuerte efecto tóxico sobre el ovario, afectando tanto la reserva ovárica como la vasculatura. Hasta ahora, los tratamientos disponibles para FOP son poco efectivos o de alto costo económico. Este trabajo de investigación está compuesto por dos capítulos donde se evalúa la posible efectividad de dos terapias (“fotobiomodulatoria” y farmacológica) para prevenir la FOP inducida por quimioterapia. Para ello, se utilizó un modelo murino de FOP inducida por ciclofosfamida (CTX: agente alquilante). En primer lugar, se estudió el efecto protector de un tratamiento local con un láser de baja intensidad (LLL). En segundo lugar, se estudió el efecto protector de la aplicación sistémica de melatonina (MEL). Se propone como objetivo general evaluar la efectividad de estas dos terapias como nuevas estrategias no invasivas y de bajo costo para proteger al ovario de los efectos gonadotóxicos de CTX. Se ha demostrado que la terapia con láseres de baja intensidad (LLLT) es capaz de modular procesos biológicos tales como la proliferación, la apoptosis, la diferenciación celular, la inflamación, la migración y la angiogénesis. Hasta ahora ningún trabajo ha evaluado los efectos del LLL local en el ovario en condiciones patológicas. La LLLT es una herramienta de bajo costo, no invasiva y de gran versatilidad que ha demostrado tener efectos beneficiosos en el tratamiento de múltiples patologías donde las terapias farmacológicas convencionales han demostrado ser poco efectivas. La MEL es una neurohormona secretada por la glándula pineal de mamíferos y su rol principal es la regulación del ritmo circadiano. En las últimas décadas se encontró que también es sintetizada en varios órganos periféricos y que actúa en múltiples tipos celulares activando receptores específicos, MT1 y MT2. MEL es una molécula lipofílica con un fuerte efecto antioxidante, siendo capaz de ejercerlo ya sea neutralizando directamente Especies Reactivas del Oxígeno (ERO) o indirectamente mediante sus receptores. Se sabe que la quimioterapia posee efectos gonadotóxicos sobre el ovario. Los resultados mostraron que los animales que solo recibieron CTX presentaron un aumento en la atresia folicular, reducción de folículos antrales, aumento de la apoptosis, pérdida de la reserva ovárica, alteraciones vasculares y reducción en los niveles de progesterona. Todos estos efectos fueron prevenidos, al menos de manera parcial, por la aplicación local de LLLT o la aplicación sistémica de MEL. Adicionalmente, en ensayos in vitro en cultivos primarios de células de granulosa, se observó que la doxorrubicina (DOXO: antraciclina) indujo una marcada reducción en la viabilidad. Sin embargo, el LLLT fue capaz de reducir en forma parcial la apoptosis causada por la DOXO. En conclusión, los resultados presentados en este trabajo sugieren que tanto la aplicación local de LLLT como la administración sistémica de MEL son capaces de mejorar la dinámica folicular, reducir la apoptosis y mejorar el desarrollo vascular en el ovario expuesto a CTX. Por lo tanto, ambos tratamientos serían capaces de proteger al ovario de la injuria gonadotóxica causada por CTX, posicionándolos como terapias “fertoprotectoras” viables durante un tratamiento con quimioterapia. De esta manera, aquellas pacientes que han padecido cáncer y están recuperadas tendrían mayor posibilidad de concebir un hijo.
Abstract:
Premature Ovarian Failure (POF) is a multicausal disorder characterized by a premature loss or dysfunction of ovarian follicles; it affects 1-2% of women under 40 years of age. These patients develop amenorrhea, hypoestrogenism and high levels of gonadotropins. Most chemotherapeutic drugs, such as cyclophosphamide and doxorubicin, have toxic effects on the ovary that compromise the ovarian reserve and vasculature. Treatments developed to manage POF so far have proven to be only partially effective or prohibitively expensive. The present work is comprised of two chapters that evaluate the effectiveness of two therapies (photobiomodulatory and pharmacological) to prevent chemotherapy-induced POF. To achieve this, a murine model of POF induced by cyclophosphamide (CTX: alkylating agent) was utilized. In the first chapter, the protective effect of a local treatment with a low-level laser (LLL) was evaluated. In the second one, we evaluated the protective effect of systemic administration of melatonin (MEL). The general objective of the present work is to evaluate the effectiveness of these two noninvasive, low-cost therapies in protecting the ovary from the gonadotoxic effects of CTX. It has been demonstrated that low-level laser therapy (LLLT) is capable of modulating processes such as proliferation, apoptosis, cellular differentiation, inflammation, migration and angiogenesis. So far, no report has evaluated the effects of local LLL administration in the ovary under pathological conditions. LLLT is a low-cost, noninvasive and versatile tool that has shown to be beneficial in the treatment of multiple pathologies where conventional pharmacological therapies have proven to be ineffective. MEL is a neurohormone released by the pineal gland in mammals, where its main role is to regulate the circadian rhythm. In the last decades, it was found that MEL is also synthesized in several peripheral organs and that it acts in multiple cell types activating specific receptors, MT1 and MT2. MEL is a lipophilic molecule with strong antioxidant properties, which can produce neutralizing reactive oxygen species directly or indirectly through its receptors. It is known that chemotherapy has gonadotoxic effects on the ovary. Results showed that animals that received CTX alone presented increased follicular atresia, a reduced antral follicle count, increased apoptosis, decreased ovarian reserve, vascular alterations and reduced progesterone levels. All these effects were prevented, at least partially, by local LLLT application or systemic administration of MEL. Additionally, assays on granulosa cell primary cultures showed that doxorrubicin (DOXO: anthracycline) provoked a severe reduction in cell viability. However, LLLT partially reduced the DOXO-induced increase in apoptosis. In conclusion, the results presented in this work suggest that both local application of LLLT and systemic MEL administration are capable of improving follicular dynamics, reducing apoptosis and improving vascular development of ovaries exposed to CTX. These treatments could be capable of protecting the ovary from gonadotoxic injury by CTX, making them promising fertoprotective agents during chemotherapy. This could result in women that successfully recovered from cancer having an improved chance to conceive a child.
Citación:
---------- APA ----------
Oubiña, Gonzalo. (2022). Dos estrategias para preservar la fertilidad en la falla ovárica prematura inducida por quimioterapia : el láser de baja intensidad y la melatonina. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7058_Oubina
---------- CHICAGO ----------
Oubiña, Gonzalo. "Dos estrategias para preservar la fertilidad en la falla ovárica prematura inducida por quimioterapia : el láser de baja intensidad y la melatonina". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2022.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7058_Oubina
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