Registro:
| Documento: | Tesis Doctoral |
| Título: | Procesamiento de información en células y tejidos biológicos : un estudio teórico de las decisiones de destino celular en dos sistemas modelo |
| Título alternativo: | Information processing in cells and biological tissues : a theoretical study of cell fate decisions in two model systems |
| Autor: | Fernández Arancibia, Sol María |
| Editor: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
| Filiación: | Instituto Max Planck Argentina - CONICET. Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires - Instituto Partner de la Sociedad Max Planck (IBIOBA-MPSP)
|
| Publicación en la Web: | 2022-07-05 |
| Fecha de defensa: | 2022-02-22 |
| Fecha en portada: | 2022 |
| Grado Obtenido: | Doctorado |
| Título Obtenido: | Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Ciencias Físicas |
| Director: | Morelli, Luis Guillermo |
| Consejero: | Bragas, Andrea Verónica |
| Jurado: | Ponce Dawson, Silvina Martha; Ventura, Alejandra Cristina; Chara, Osvaldo |
| Idioma: | Español |
| Formato: | PDF |
| Handle: |
http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7052_FernandezArancibia |
| PDF: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n7052_FernandezArancibia.pdf |
| Registro: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n7052_FernandezArancibia |
| Ubicación: | Dep.FIS 007052 |
| Derechos de Acceso: | Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Fernández Arancibia, Sol María. (2022). Procesamiento de información en células y tejidos biológicos : un estudio teórico de las decisiones de destino celular en dos sistemas modelo. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7052_FernandezArancibia |
Resumen:
En los sistemas biológicos, células y tejidos participan del procesamiento de información que lleva a decisiones de destino celular. Este procesamiento de información lo llevan a cabo redes de señalización que reciben información del entorno y la integran. Mediante mecanismos de comunicación las células comparten esta información para organizar comportamientos colectivos como ocurre durante el desarrollo embrionario y en tejidos adultos. En esta tesis, analizamos los mecanismos de procesamiento de información en dos niveles de organización biológica. A nivel celular, estudiamos como sistema modelo el proceso de muerte celular programada, donde la célula debe integrar la información recibida de su entorno para tomar una decisión de destino celular: la supervivencia o la muerte. Para estudiar el procesamiento de información a nivel tisular nos enfocamos en la formación de patrones biológicos. En particular tomamos como modelo el desarrollo embrionario del pez cebra en el que patrones de expresión génica indican la posición de las futuras vértebras. En primer lugar nos enfocamos en el nivel de organización celular, utilizando el proceso de la muerte celular programada como sistema modelo. La muerte celular programada o apoptosis es un proceso de demolición controlada en el que las células se preparan para ser digeridas sin dañar su entorno. La apoptosis desempeña funciones clave durante el desarrollo embrionario dando forma a los tejidos. También en organismos adultos, la apoptosis es esencial para eliminar células dañadas y para controlar la homeostasis tisular. El deterioro o mal funcionamiento de la apoptosis se asocia con una amplia gama de anomalías y enfermedades del desarrollo, como el cáncer y los trastornos autoinmunes. En condiciones normales, la apoptosis se encuentra inhibida hasta que es inducida irreversiblemente por una señal externa o interna. La apoptosis está regulada por una red de señalización compleja controlada por caspasas, enzimas especializadas que digieren los componentes celulares esenciales y promueven la degradación del ADN genómico. En esta tesis desarrollamos una descripción efectiva de la red de señalización que controla este proceso de decisión celular. Planteamos un modelo en términos de ecuaciones diferenciales, e integramos eventos intermedios de la red en una función de feedback positivo no lineal que actúa sobre una caspasa efectora de la apoptosis. Utilizamos la teoría de sistemas dinámicos, combinando métodos computacionales y cálculos analíticos, para analizar los posibles regímenes dinámicos de comportamiento tanto para estímulos constantes como dependientes del tiempo. La descripción propuesta tiene un regimen biestable robusto en el que coexisten dos estados estacionarios, que representan los dos posibles destinos celulares. Además, encontramos que para un amplio rango de parámetros, estímulos fuertes pueden inducir cambios irreversibles al destino celular de muerte. Utilizamos la descripción desarrollada para explorar condiciones de estimulación dinámica y determinar cómo el destino celular depende de diferentes patrones de estímulos. Encontramos que para pulsos finitos existe una intensidad del feedback mínima necesaria para que la apoptosis se inicie irreversiblemente. Para trenes de pulsos encontramos que la apoptosis puede inducirse si la separación entre pulsos es lo suficientemente corta. En una segunda parte, para estudiar el procesamiento de información en el nivel de tejidos, nos enfocamos en la formación de patrones biológicos usando como sistema modelo la formación de la columna vertebral del pez cebra. El esqueleto de los vertebrados se organiza alrededor de la columna vertebral. En una primera instancia se forma un patrón de segmentos axiales, llamados somitas a partir del tejido del mesodermo paraxial, a ambos lados de la línea media del embrión. Más adelante en el desarrollo, los somitas se re-segmentan y finalmente este patrón se traduce en un arreglo de vértebras. Un estudio reciente encontró evidencia de un mecanismo autónomo de segmentación de la notocorda en el pez cebra, que se ve influenciado pero no determinado por el patrón en el mesodermo paraxial. Partiendo de estos resultados experimentales, propusimos un modelo teórico que describe la formación secuencial de segmentos en la notocorda, desde el extremo anterior al posterior. Se trata de un modelo de reacción-difusión entre un activador y un inhibidor, en el que propusimos la existencia de un frente que va iniciando las reacciones en su avance desde la zona anterior a la posterior. Incorporamos las señales provistas por el mesodermo paraxial como un perfil espacial de sumideros del inhibidor. En el modelo contemplamos el ruido en la condición inicial al igual que las fluctuaciones estocásticas en la dinámica del activador y el inhibidor. La teoría del frente de reacción es consistente con la formación de patrones que se forman secuencialmente y alineados con las señales del mesodermo paraxial. Para poder cuantificar esta coincidencia y estudiar cómo depende de los distintos parámetros distinguimos dos tipos de defectos e introdujimos métricas asociadas. El modelo predice la prevalencia de distintos tipos de defectos para perfiles de sumideros del inhibidor con longitudes de onda muy cortas o muy largas. Encontramos que tanto la forma como la velocidad del frente de reacción pueden modificar la cantidad de patrones defectuosos. En resumen, en esta tesis estudiamos el procesamiento de información a dos niveles de organización biológica. A nivel celular analizamos el proceso de apoptosis como sistema modelo utilizando la teoría de sistemas dinámicos. A nivel tisular tomamos como sistema modelo la notocorda del pez cebra, y propusimos una descripción teórica combinando elementos de la teoría de procesos estocásticos con ecuaciones diferenciales a derivadas parciales. En ambos casos la teoría provee predicciones factibles de ser testeadas. En un contexto más amplio, la tesis contribuye a esclarecer los principios que guían el procesamiento de información en decisiones de destino celular en sistemas biológicos.
Abstract:
In biological systems, cells and tissues participate in the processing of information that leads to cell fate decisions. This information processing is carried out by signaling networks that receive and integrate information from the environment. Cells share this information through communication mechanisms, to organize collective behaviors as occurs during embryonic development and in adult tissues. In this thesis, we analyze information processing mechanisms at two levels of biological organization. At the cellular level, we study the process of programmed cell death as a model system, where the cell must integrate the information received from its environment to make a cell fate decision: survival or death. To study information processing at the tissue level, we focus on the formation of biological patterns. In particular, we take as a model the embryonic development of the zebrafish in which gene expression patterns indicate the position of the future vertebrae. First, we focus on the level of cellular organization, using the process of programmed cell death as a model system. Programmed cell death or apoptosis is a controlled demolition process in which cells prepare to be digested without damaging their environment. Apoptosis plays key roles during embryonic development by shaping tissues. Also, apoptosis is essential in adult organisms to eliminate damaged cells and to control tissue homeostasis. Impaired or malfunctioning apoptosis is associated with a wide range of developmental abnormalities and diseases, including cancer and autoimmune disorders. Under normal conditions, apoptosis is inhibited until it is irreversibly induced by an external or internal signal. Apoptosis is regulated by a complex signaling network controlled by caspases, specialized enzymes that digest essential cellular components and promote the degradation of genomic DNA. In this thesis we develop an effective description of the signaling network that controls this cellular decision process. We propose a model in terms of differential equations, and we integrate intermediate events of the network into a non-linear positive feedback function that acts on an apoptosis effector caspase. We use the theory of dynamic systems, combining computational methods and analytical calculations, to analyze the possible dynamic regimes of behavior for both constant and time-dependent stimuli. The proposed description has a robust bistable regime in which two steady states coexist, representing the two possible cell fates. Furthermore, we found that for a wide range of parameters, strong stimuli can induce an irreversible switch to the cell death fate. We use the developed description to explore dynamic stimulation conditions and determine how cell fate depends on different stimulus patterns. We found that for finite pulses there is a minimum intensity of the feedback necessary for apoptosis to start irreversibly. For pulse trains we found that apoptosis can be induced if the separation between pulses is short enough. In the second part of this thesis, to study information processing at the tissue level, we focus on biological pattern formation using the zebrafish spine development as a model system. The skeleton of vertebrates is organized around the spinal column. In a first instance, a pattern of axial segments, called somites, is formed from the tissue of the paraxial mesoderm, on both sides of the midline of the embryo. Later in development, the somites resegment and eventually this pattern is translated in an arrangement of vertebrae. A recent study found evidence for an autonomous notochord segmentation mechanism in zebrafish, which is influenced but not determined by the pattern in the paraxial mesoderm. Starting from these experimental results, we proposed a theoretical model that describes the sequential formation of segments in the noto chord, from the anterior to the posterior end. It is based on a reaction-diffusion model between an activator and an inhibitor, in which we propose the existence of a wavefront that advances from anterior to posterior, turning on reactions in its wake. We incorporate the signals provided by the paraxial mesoderm as a spatial profile of inhibitor sinks. In the model, we contemplate the noise in the initial condition as well as the stochastic fluctuations in the dynamics of the activator and inhibitor. The theory of the reaction wavefront is consistent with the formation of patterns that are formed sequentially and aligned with the signals from the paraxial mesoderm. In order to quantify this coincidence and study how it depends on the different parameters, we distinguished two types of defects and introduced associated metrics. The model predicts the prevalence of different types of defects for inhibitor sink profiles with very short or very large wavelengths. We found that both the shape and the speed of the reaction wavefront can modify the number of defective patterns. In summary, in this thesis we study information processing at two levels of biological organization. At the cellular level, we analyze the apoptosis process as a model system using dynamic systems theory. At the tissue level, we used the zebrafish notochord as a model system, and proposed a theoretical description combining elements of the theory of stochastic processes with partial differential equations. In both cases the theory provides predictions that can be tested. In a broader context, the thesis contributes to clarify the principles that guide information processing of cell fate decisions in biological systems.
Citación:
---------- APA ----------
Fernández Arancibia, Sol María. (2022). Procesamiento de información en células y tejidos biológicos : un estudio teórico de las decisiones de destino celular en dos sistemas modelo. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7052_FernandezArancibia
---------- CHICAGO ----------
Fernández Arancibia, Sol María. "Procesamiento de información en células y tejidos biológicos : un estudio teórico de las decisiones de destino celular en dos sistemas modelo". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2022.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7052_FernandezArancibia
Estadísticas:
Descargas totales desde :
Descargas mensuales
https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n7052_FernandezArancibia.pdf
