Registro:
| Documento: | Tesis Doctoral |
| Título: | Regioselectividad O3/O4 de reacciones de glicosidación. Aceptores de glicosilo derivados de D-galactosa, D-glucosa y D-alosa. Estudio experimental y teórico |
| Título alternativo: | Differential O-3/O-4 regioselectivity of glycosylation reactions. Glycosyl acceptors derived from D-galactose, D-glucose, and D-allose. Experimental and theoretical study |
| Autor: | Del Vigo, Enrique Andrés |
| Editor: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
| Filiación: | Universidad de Buenos Aires - CONICET. Centro de Investigaciones en Hidratos de Carbono (CIHIDECAR)
|
| Publicación en la Web: | 2023-04-03 |
| Fecha de defensa: | 2021-03-04 |
| Fecha en portada: | 2021 |
| Grado Obtenido: | Doctorado |
| Título Obtenido: | Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Química Orgánica |
| Director: | Marino, María Carla; Stortz, Carlos Arturo |
| Jurado: | Uhrig, María Laura; Orelli, Liliana Raquel; Pellegrinet, Silvina Carla |
| Idioma: | Español |
| Palabras clave: | ACEPTORES DE GLICOSILO; DONORES DE GLACTOSILO; D-GALACTOSA; D-GLUCOSA; D-ALOSA; REGIOSELECTIVIDAD; CONFORMACION; MODELADO MOLECULAR; ROTAMEROS; INDICE DE FUKUIGLYCOSYL ACCEPTORS; GALACTOSYL DONORS; D-GALACTOSE; D-GLUCOSE; D-ALLOSE; REGIOSELECTIVITY; CONFORMATION; MOLECULAR MODELING; ROTAMERS; FUKUI INDEXES |
| Formato: | PDF |
| Handle: |
http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7007_DelVigo |
| PDF: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n7007_DelVigo.pdf |
| Registro: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n7007_DelVigo |
| Ubicación: | Dep.QUI 007007 |
| Derechos de Acceso: | Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Del Vigo, Enrique Andrés. (2021). Regioselectividad O3/O4 de reacciones de glicosidación. Aceptores de glicosilo derivados de D-galactosa, D-glucosa y D-alosa. Estudio experimental y teórico. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7007_DelVigo |
Resumen:
La regioselectividad de las reacciones de glicosidación habitualmente se controla utilizando aceptores de glicosilo con todos los OH protegidos, excepto aquel que va a participar de la unión glicosídica. La síntesis de estos derivados usualmente requiere varios pasos, en detrimento del rendimiento global. Una alternativa es utilizar derivados con más de un OH libre y aprovechar sus diferencias de reactividad para efectuar glicosidaciones regioselectivas. La predicción de la selectividad de estas reacciones, es entonces, un tema de particular interés para contribuir al diseño racional de estrategias de síntesis minimizando la cantidad de grupos protectores, y por ende, mejorando los rendimientos. En este trabajo de Tesis nos propusimos comparar la reactividad diferencial de los O-3 y O-4 de derivados de D-Galp, D-Glcp y D-Alop en reacciones de glicosidación, con distintos donores de glicosilo y comparar los resultados experimentales con los obtenidos por modelado molecular, con el objetivo de explicarlos y poder predecir la regioselectividad de reacciones similares. En primer lugar se realizó un estudio conformacional exhaustivo de - y -D-Galp en la conformación 4C1, tanto en vacío como simulando la presencia de agua. A partir de los 729 confórmeros posibles, se optimizó primero por mecánica molecular (MM3), y luego mediante DFT-B3LYP y DFT-M06-2X al nivel 6-311+G**, en vacío y con el agregado de dos variantes de modelos de solvente continuo (PCM y SMD). De ese modo, se obtuvieron unos 100 confórmeros distintos en vacío, con un rango de energías de 14 kcal/mol. El número de confórmeros se multiplicó por 3 o 4, mientras el rango de energía bajó a ca. 9 kcal/mol al utilizar los modelos de solvente. Se concluyó que los cálculos que mejor reproducen los resultados experimentales son los que combinan el funcional M06-2X con el modelo de solvente SMD. Para los estudios experimentales de regioselectividad se sintetizaron como aceptores de glicosilo los metil glicósidos de D-glucosa, D-galactosa y D-alosa protegidos en O-2 y O-6 con grupos bencilos y benzoilos. Se realizaron reacciones de glicosidación entre estos aceptores y diferentes donores de galactosilo. Los productos crudos de reacción se analizaron por RMN y luego se purificaron por cromatografía para aislar los regioisómeros obtenidos, caracterizarlos espectroscópicamente y cuantificar los productos en base a señales diagnósticas observadas en los espectros de RMN. Así, para cada par donor-aceptor se obtuvo una relación de productos de glicosidación regioisoméricos que responde a reactividad relativa de O-3 y O-4. Paralelamente, se modelaron análogos de los aceptores de glicosilo, en los cuales los grupos bencilo y benzoílo se reemplazaron por grupos metilo y acetilo, respectivamente, utilizando DFT con los funcionales B3LYP y/o M06-2X. Tras determinar las conformaciones más estables para cada derivado, se estudiaron tres factores que podrían ayudar a predecir la regioselectividad: a) la energía de los intermediarios catiónicos producidos por cada regioisómero al reaccionar con un catión metilo; b) la distribución de cargas en O-3 y O-4 en los distintos confórmeros de cada aceptor, ponderada según su población; y c) los índices nucleófílicos de Fukui para esas mismas dosposiciones, también teniendo en cuenta las poblaciones. Al comparar con los resultados experimentales la mejor coincidencia se observó con los índices de Fukui, aunque en algunos casos hay factores sutiles que impiden predecir totalmente el resultado experimental a partir del cálculo.
Abstract:
The regioselectivity of glycosidation reactions is usually controlled using glycosyl acceptors with all the OH protected, except the one that will participate in the glycosidic linkage. The synthesis of these derivatives usually requires several steps, to the detriment of the overall yield. An alternative is to use derivatives with more than one free OH and take advantage of a differential reactivity to carry out regioselective glycosidations. Prediction of the selectivity of these reactions is then a topic of particular interest to contribute to the rational design of synthetic strategies minimizing the amount of protecting groups, and therefore, improving the yields. In this thesis work we set out to compare the differential reactivity of O-3 and O-4 of derivatives of D-Galp, D-Glcp and D-Alop in glycosidation reactions, with different glycosyl donors, and to compare the experimental results with those obtained by molecular modeling in order to explain them, and to be able to predict the regioselectivity of similar reactions. Firstly, an exhaustive conformational study of - and -D-Galp was carried out in the 4C1 conformation, both in vacuum and simulating the presence of water. From the 729 possible conformers, it was optimized first by molecular mechanics (MM3), and then by DFT-B3LYP and DFT-M06-2X at level 6-311+G**, in vacuum and with the addition of two variants of continuous solvent models (PCM and SMD). In this way, about 100 different conformers were obtained in vacuum, with an energy range of 14 kcal/mol. The number of conformers multiplied by 3 or 4, while the energy rangedropped to ca. 9 kcal/mol, when using solvent models. It was concluded that the calculations that best reproduce the experimental results are those that combine the functional M06-2X with the SMD solvent model. For the experimental regioselectivity studies, the methyl glycosides of D-glucose, D-galactose and D-allose protected in O-2 and O-6 with benzyl and benzoyl groups were synthesized as glycosyl acceptors. Glycosidation reactions were performed between these acceptors and different galactosyl donors. The crude reaction products were analyzed by NMR and then purified by chromatography to isolate the regioisomers obtained, characterize them spectroscopically, and quantify the products based on diagnostic signals observed in the NMR spectra. Thus, for each donor-acceptor pair a relationship of regioisomeric glycosidation products was obtained that responds to the relative reactivity of O-3 and O-4. Simultaneously, analogues of glycosyl acceptors were modeled, in which the benzyl and benzoyl groups were replaced by methyl and acetyl groups, respectively, using DFT with the functional B3LYP and/or M06-2X. After determining the most stable conformations for each derivative, three factors that could help predict regioselectivity were studied: a) the energy of the cationic intermediates produced by each regioisomer when reacting with a methyl cation; b) the distribution of charges in O-3 and O-4 in the different conformers of each acceptor, weighted according to their population; and c) the Fukui nucleophilic indices for those same two positions, also taking into account the populations. When comparing with the experimental results, the best coincidence was observed with the Fukui indices, although in some cases there are subtle factors that prevent fully predicting the experimental result from the calculation.
Citación:
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Del Vigo, Enrique Andrés. (2021). Regioselectividad O3/O4 de reacciones de glicosidación. Aceptores de glicosilo derivados de D-galactosa, D-glucosa y D-alosa. Estudio experimental y teórico. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7007_DelVigo
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Del Vigo, Enrique Andrés. "Regioselectividad O3/O4 de reacciones de glicosidación. Aceptores de glicosilo derivados de D-galactosa, D-glucosa y D-alosa. Estudio experimental y teórico". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2021.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7007_DelVigo
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