Estudio del rol de KANSL2 en células de glioblastoma : caracterización de su función nucleolar y red transcripcional

Canedo, Lucia

Registro:

Documento:	Tesis Doctoral
Título:	Estudio del rol de KANSL2 en células de glioblastoma : caracterización de su función nucleolar y red transcripcional
Título alternativo:	Study of the role of KANSL2 in glioblastoma cells : characterization of its nucleolar function and transcriptional network
Autor:	Canedo, Lucia
Editor:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Lugar de trabajo:	Instituto Max Planck Argentina - CONICET. Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires - Instituto Partner de la Sociedad Max Planck (IBIOBA-MPSP)
Publicación en la Web:	2024-11-18
Fecha de defensa:	2021-10-22
Fecha en portada:	2021
Grado Obtenido:	Doctorado
Título Obtenido:	Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Química Biológica
Departamento Docente:	Departamento de Química Biológica
Director:	Pérez Castro, Carolina Inés
Consejero:	Monte, Martín
Jurado:	Candolfi, Marianela; Surace, Ezequiel Ignacio; Bolontrade, Marcela Fabiana
Idioma:	Español
Formato:	PDF
Handle:	https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6998_Canedo
PDF:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n6998_Canedo.pdf
Registro:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n6998_Canedo
Ubicación:	QUI 006998
Derechos de Acceso:	Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Canedo, Lucia. (2021). Estudio del rol de KANSL2 en células de glioblastoma : caracterización de su función nucleolar y red transcripcional. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6998_Canedo

Resumen:

La hipertrofia nucleolar de las células cancerosas es considerado como un marcador clínico de malignidad tumoral estrechamente asociada con la capacidad tumorigénica. KANSL2 es una subunidad del complejo modificador de cromatina letal no específico (NSL) involucrado en la regulación epigenética, y recientemente descubrimos que regula las propiedades de célula madre en Glioblastoma (GBM). En una etapa previa, se observó preliminarmente que la proteína de fusión KANSL2-RFP tenía localización nucleolar. En esta tesis se continuó con la caracterización más detallada de KANSL2 endógena, en particular su localización, y sus funciones, en asociación con la proteína KAT8 acetiltransferasa de histonas del complejo NSL. Determinamos que la localización nucleolar de KANSL2 endógena es dependiente, y por lo tanto dinámica, del ciclo celular, sugiriendo un potencial rol durante la biogénesis del ARN ribosomal (rRNA). Los resultados obtenidos mediante la sobreexpresión de KANSL2-RFP apoyaron el efecto positivo de KANSL2 para la síntesis de rRNA. El silenciamiento de KANSL2 confirmó el efecto sobre la síntesis de rRNA y su rol regulador de la proliferación celular. Se observó también que habría una regulación recíproca positiva entre KANSL2 y KAT8. Estos resultados sugieren fuertemente que el complejo NSL regula positivamente la expresión del rRNA con una participación clave de KANSL2. En resumen, en esta tesis se reporta una función novedosa de KANSL2, la cual vincula la regulación epigenética y el estado metabólico durante la progresión tumoral en GBM. Por último, se analizó la red transcripcional de genes y vías de señalización potencialmente moduladas por KANSL2 mediante un ensayo de transcriptómica (RNAseq) en células de GBM derivadas de pacientes con silenciamiento estable de KANSL2 crecidas en cultivos 3D. Los resultados obtenidos indican que KANSL2 posee un potencial rol modulador en el fenotipo celular mesenquimal invasivo y regula funciones celulares básicas. Estos resultados permiten hipotetizar nuevas funciones de KANSL2 en GBM y continuar evaluando su rol regulador en esta enfermedad.

Abstract:

Nucleolar hypertrophy of cancer cells is considered a clinical marker of tumor malignancy closely associated with tumorigenic capacity. KANSL2 is a subunit of the non-specific lethal chromatin modifier complex (NSL) involved in epigenetic regulation, and we recently discovered that it regulates stem cell properties in Glioblastoma (GBM). In a previous step, the KANSL2-RFP fusion protein was preliminarily observed to have nucleolar localization. This thesis continued with the more detailed characterization of endogenous KANSL2, in particular its location, and its functions, in association with the histone KAT8 acetyltransferase protein of the NSL complex. We determined that the nucleolar localization of endogenous KANSL2 is dependent, and therefore dynamic, on the cell cycle, suggesting a potential role during ribosomal RNA (rRNA) biogenesis. The results obtained by overexpression of KANSL2-RFP supported the positive effect of KANSL2 for rRNA synthesis. KANSL2 silencing confirmed the effect on rRNA synthesis and its regulatory role in cell proliferation. It was also observed that there would be a positive reciprocal regulation between KANSL2 and KAT8. These results strongly suggest that the NSL complex positively regulates rRNA expression with a key involvement of KANSL2. In summary, this thesis reports a novel function of KANSL2, which links epigenetic regulation and metabolic state during tumor progression in GBM. Finally, the transcriptional network of genes and signaling pathways potentially modulated by KANSL2 was analyzed using a transcriptomic assay (RNAseq) in GBM cells derived from patients with stable KANSL2 silencing grown in 3D cultures. The results obtained indicate that KANSL2 has a potential modulating role in the invasive mesenchymal cell phenotype and regulates basic cell functions. These results allow us to hypothesize new functions of KANSL2 in GBM and to continue evaluating its regulatory role in this disease.

Citación:

---------- APA ----------

Canedo, Lucia. (2021). Estudio del rol de KANSL2 en células de glioblastoma : caracterización de su función nucleolar y red transcripcional. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6998_Canedo

---------- CHICAGO ----------

Canedo, Lucia. "Estudio del rol de KANSL2 en células de glioblastoma : caracterización de su función nucleolar y red transcripcional". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2021.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6998_Canedo

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