Simulación multiescala de procesos de larga escala temporal y espacial en proteínas

Bringas, Mauro

Registro:

Documento:	Tesis Doctoral
Título:	Simulación multiescala de procesos de larga escala temporal y espacial en proteínas
Título alternativo:	Multiscale simulation of long time and spatial scale processes in proteins
Autor:	Bringas, Mauro
Editor:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Lugar de trabajo:	Universidad de Buenos Aires - CONICET. Instituto de Química, Física de Los Materiales, Medioambiente y Energía (INQUIMAE)
Publicación en la Web:	2022-03-29
Fecha de defensa:	2021-02-19
Fecha en portada:	2020
Grado Obtenido:	Doctorado
Título Obtenido:	Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Química Inorgánica, Química Analítica y Química Física
Departamento Docente:	Departamento de Química Inorgánica, Analítica y Química Física
Director:	Capece, Luciana
Consejero:	Murgida, Daniel Horacio
Jurado:	González Solveyra, Estefanía; Dans Puiggrós, Pablo Ignacio Daniel; Pickholz, Mónica Andrea
Idioma:	Español
Palabras clave:	SIMULACIONES COMPUTACIONALES; HEMOPROTEINAS; GRANO GRUESO; MODELOS DE MARKOV; HEMOGLOBINA HUMANACOMPUTER SIMULATIONS; HEMEPROTEINS; COARSE GRAIN; MARKOV STATE MODELS; HUMAN HEMOGLOBIN
Formato:	PDF
Handle:	http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6871_Bringas
PDF:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n6871_Bringas.pdf
Registro:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n6871_Bringas
Ubicación:	QUI 006871
Derechos de Acceso:	Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Bringas, Mauro. (2020). Simulación multiescala de procesos de larga escala temporal y espacial en proteínas. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6871_Bringas

Resumen:

La simulación computacional en química y bioquímica es una herramienta importante para la comprensión e interpretación de los fenómenos que ocurren a escala molecular. El avance conjunto de los fundamentos teóricos y los soportes físicos ha motorizado el avance de las simulaciones moleculares hacia mayores escalas temporales y espaciales. Esto ha permitido que se estudien sistemas de mayor complejidad y se combinen métodos clásicos, cuánticos y de grano grueso, en las llamadas técnicas multiescala. Hoy en día, parte de los desafíos de la simulación molecular de sistemas biológicos apuntan a la comprensión de procesos de comunicación y regulación alostérica, al ensamblado de estructuras supramoleculares y a procesos de interacción entre macromoléculas, entre muchos otros. En esta tesis nos hemos propuesto la aplicación de abordajes multiescala para estudiar distintos interrogantes en biomoléculas, en particular proteínas. De esta forma, intentamos mejorar los métodos existentes y alcanzar escalas espacio-temporales mayores que permitan expandir el universo de procesos a estudiar mediante simulaciones computacionales. En la primera parte, hemos estudiado desde una perspectiva multiescala las contribuciones en distintos niveles a la distinción entre los estados alostéricos R y T de la hemoglobina humana, abarcando desde estudios híbridos cuánticos-clásicos (QM/MM) hasta simulaciones clásicas del complejo tetramérico. En segundo lugar hemos estudiado la migración de moléculas diatómicas en dos hemoproteínas de Mycobacterium tuberculosis utilizando un formalismo de modelos de Markov parametrizado a partir de simulaciones cortas de dinámica molecular clásica. El uso de este modelo es adecuado para caracterizar fenómenos que se componen de múltiples procesos secuenciales que no se encuentran separados por importantes barreras de energía libre. Por último, exploramos la dinámica molecular de grano grueso como estrategia para alcanzar sistemas de gran tamaño y simulaciones que abarcan la escala de los microsegundos. Generamos e incorporamos parámetros de grupo hemo para simular hemoproteínas utilizando el campo de fuerzas SIRAH de grano grueso. Mostraré aquí las características de esta extensión del campo de fuerzas y comentaré las fortalezas y desventajas de esta forma de simular hemoproteínas.

Abstract:

Computational simulation in chemistry and biochemistry is an important tool for understanding and interpreting phenomena that occur on a molecular scale. The joint advancement of theoretical foundations and physical supports has motorized the advancement of molecular simulations towards greater temporal and spatial scales. This has enabled the study of more complex systems and the combination of classical mechanics, quantum mechanics and coarse grained, in the so-called multiscale techniques . Today, part of the challenges of molecular simulation of biological systems point to the understanding of communication processes and allosteric regulation, to the assembly of supramolecular structures and to processes of interaction between macromolecules, among many others. In this thesis we intend to apply multiscale approaches to study different phenomena in biomolecules, particularly proteins. We put our efforts in improving existing methodologies, with the aim of reaching greater time and space scales which allow us to expand the horizon of processes to be studied by means of computer simulations. In the first place we have studied from a multi-scale perspective the contributions at different levels to the distinction between the allosteric R and T states of human hemoglobin, ranging from hybrid quantum mechanics-molecular mechanics (QM/MM) studies to classical simulations of the tetrameric complex. Secondly, we studied the migration of diatomic molecules in two hemoproteins of Mycobacterium tuberculosis using a parameterized Markov model formalism from short simulations of classical molecular dynamics. The use of this model is adequate to characterize phenomena that are composed of multiple sequential processes that are not separated by important free energy barriers. Finally, we explored coarse grained molecular dynamics as a strategy to reach larger systems and simulations that cover the microsecond scale. We generated and validated heme group parameters to simulate hemoproteins using the coarse grain SIRAH force field. I will show here the characteristics of this extension of the force field and comment on the strengths and disadvantages of this strategy for simulating hemoproteins.

Citación:

---------- APA ----------

Bringas, Mauro. (2020). Simulación multiescala de procesos de larga escala temporal y espacial en proteínas. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6871_Bringas

---------- CHICAGO ----------

Bringas, Mauro. "Simulación multiescala de procesos de larga escala temporal y espacial en proteínas". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2020.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6871_Bringas

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