Registro:
Documento: | Tesis Doctoral |
Título: | Diseño, síntesis y caracterización de politriazoles derivados de D-galactosa : su uso en la elaboración de nanopartículas útiles para encapsular principios activos |
Título alternativo: | Design, synthesis and characterization of polytriazoles derived from D-galactose : their use as precursors of nanoparticles useful for drug encapsulation |
Autor: | Rivas, María Verónica |
Editor: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
Filiación: | Universidad de Buenos Aires - CONICET. Centro de Investigaciones en Hidratos de Carbono (CIHIDECAR)
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Publicación en la Web: | 2022-03-29 |
Fecha de defensa: | 2021-12-02 |
Fecha en portada: | 2020-12 |
Grado Obtenido: | Doctorado |
Título Obtenido: | Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Química Orgánica |
Director: | Varela, Oscar |
Director Asistente: | Kolender, Adriana |
Jurado: | Gugliotta, Luis Marcelino; Negri, Ricardo Martín; Agusti, Rosalía |
Idioma: | Español |
Palabras clave: | HIDRATOS DE CARBONO; POLI (ESTER-TRIAZOL); POLI (AMIDA-TRIAZOL); POLIMERIZACION CLICK; NANOPARTICULAS; NANOENCAPSULACIONCARBOHYDRATES; POLY (ESTER-TRIAZOLE); POLY (AMIDE-TRIAZOLE); CLICK POLYMERIZATION; NANOPARTICLES; NANOENCAPSULATION |
Formato: | PDF |
Handle: |
http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6808_Rivas |
PDF: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n6808_Rivas.pdf |
Registro: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n6808_Rivas |
Ubicación: | Dep.QUI 006808 |
Derechos de Acceso: | Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Rivas, María Verónica. (2020). Diseño, síntesis y caracterización de politriazoles derivados de D-galactosa : su uso en la elaboración de nanopartículas útiles para encapsular principios activos. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6808_Rivas |
Resumen:
Los hidratos de carbono son los componentes mayoritarios de la biomasa renovable. Su abundancia ha promovido su uso para la obtención de polímeros, como fuente renovable alternativa al petróleo, un bien cada vez más escaso. Además, los materiales resultantes generalmente son biocompatibles, biodegradables y evitan la polución. Por otra parte, los hidratos de carbono poseen una alta versatilidad química y pueden ser modificados fácilmente mediante protocolos sintéticos de rutina. En particular, los derivados con funcionalidades azida o alquino constituyen monómeros adecuados para la reacción de cicloadición 1,3-dipolar entre azida y alquino. En este contexto, el objetivo principal de esta Tesis fue la síntesis sustentable y aplicaciones potenciales de politriazoles derivados de D-galactosa, mediante la polimerización clickentre azida y alquino, benigna para el medioambiente. En primer término, ante la dificultad de adquirir comercialmente D-galactono-1,4-lactona se optimizó su síntesis por oxidación de galactosa. También se prepararon derivados sintéticamente útiles de la D-galactono-1,4-lactona, incluyendo dos monómeros α-azido-ω-alquino: el 6-azido-6-desoxi-2,3:4,5-di-O-isopropilidén-D-galactonato de propargilo y la 6-azido-6-desoxi-2,3:4,5-di-O-isopropilidén-(N-propargil)-D-galactonamida. La polimerización cabeza cola de estos monómeros con Cu(I) como catalizador produjo respectivamente poli(éster-triazol) y poli(amida-triazol), con alta regioselectividad en favor de los triazoles-1,4-disustituidos. Por el contrario, en las polimerizaciones térmicas se obtuvieron anillos 1,4-y 1,5-disustituidos alternados aleatoriamente a lo largo de la cadena. En ambos casos se observó la formación de oligómeros cíclicos. Las condiciones de polimerización se optimizaron de manera de obtener pesos moleculares altos(Mwen el rango de 35-85 kDa), alta regioselectividad, baja polidispersidad, y baja proporción de productos secundarios. Los poli(éster-triazol) eran sólidos semicristalinos, estables hasta los 250 °C y con transiciones vítreas entre los 90 y 100°C. Estudios de estabilidad mostraron que se degradaban tanto en medio básico (pH 10, 80 °C) como en medio ácido (TFA 0,5 M, 65 °C), pero el ensayo de biodegradabilidad inmediata OECD 301C dio negativo. Los poli(amida-triazol) también dieron negativo este ensayo, aunque experimentaban degradación en medio básico o ácido. Además, la combinación de grupos protectores acetal lábiles en medio ácido con uniones amida, relativamente resistentes, permitió la preparación de poli(amida-triazol) parcialmente protegidos los cuales fueron posteriormente sustituidos con cadenas cortas de policaprolactona mediante la estrategia grafting from. Los poli(amida-triazol) 1,4-disustituidos protegidos presentaban mayores Mwy mayor transición vítrea(Tgen el rango 123-135°C) que el polímero parcialmente protegido (Tg= 46,8°C). Más aún, el polímero injertado no mostraba Tgen el rango de T empleado, lo cual se atribuyó a un proceso de plastificación interna. Los poli(éster-triazol) y poli(amida-triazol) se utilizaron para la encapsulación de cilostazol. Este medicamento presenta baja biodisponibilidad y solubilidad en agua y es actualmente utilizado en el tratamiento de la enfermedad periférica arterial. Se sintetizaron nanopartículas por el método de nanoprecipitación y emulsificación-evaporación del solvente. Las nanopartículas se caracterizaron y se ensayó su citotoxicidad en células del túbulo proximal de rata.
Abstract:
Carbohydrates are the main components of renewable biomass. Their abundance has prompted their use as precursors of polymers, as a renewable alternative to oil, an increasingly scarce resource. The resulting materials are usually biocompatible, biodegradable, and environmentally friendly. Furthermore, carbohydrates are chemically versatile compounds, and they may be readily modified with varied functionalities through routine synthetic protocols. Particularly, their conversion into azide and alkyne derivatives provides suitable monomers for the 1,3-dipolar cycloaddition reaction between azide and alkyne. In this context, the main goal of this Thesis was the sustainable synthesis and potential applications of polytriazoles derived from D-galactose by click polymerization between azide and alkyne, benign for the environment. In first instance, due to the difficulty of acquiring commercially D-galactono-1,4-lactone, its synthesis by oxidation of galactose was optimized. Synthetically useful derivatives were alsoprepared from D-galactono-1,4-lactone, including two α-azide-ω-alkyne monomers: propargyl 6-azide-6-deoxy-2,3:4,5-di-O-isopropylidene-D-galactonate and 6-azide-6-deoxy-2,3:4,5-di-O-isopropylidene-(N-propargyl)-D-galactonamide. The head to tail polymerization of the monomers with Cu(I) as catalyst produced respectively poly(ester-triazole)s and poly(amide-triazole)s, with high regioselectivity in favor of the 1,4-disubstituted triazole rings. On the contrary, thermal polymerizations afforded 1,4 and 1,5-disubstituted rings randomly alternated along the chain. In both cases, the formation of cyclic oligomers was observed. Polymerization conditions were optimized in order to obtain high molecular weights (Mwin the range of 35-85 kDa), high regioselectivity, low polydispersity, and low proportion of byproducts. Poly(ester-triazole)s were semi-crystalline solids, stable up to 250 °C and with glass transitions (Tg) between 90 and 100 °C. Stability studies showed that they degraded both, in basic (pH 10, 80 ° C) or in acid medium (TFA 0,5 M, 65 °C), although the OECD 301C ready biodegradability test was negative. Poly(amide-triazole)sgave also this test negative, although they underwent degradation in basic or acid medium. Furthermore, combination of acid labile acetal protecting groups with relative resistant amide linkages, allowed the preparation of partially protected poly(amide-triazole)s. These polymers were later substituted with short polycaprolactone chains, through the ̈grafting from ̈ strategy. Protected 1,4-disubstituted poly(amide-triazole)s exhibited higher Mwand higher thermal stability (Tg123-135°C) than the partially protected polymer (Tg46,8°C). Moreover, the grafted polymer did not exhibit Tgin the range of T used, which was attributed to an internal plasticization process. The poly(ester-triazole)s and poly(amide-triazole)s were used for the encapsulation of cilostazol. This compound has low bioavailability and solubility in water, and is currently employed in the treatment of peripheral arterial disease. Nanoparticles were synthesized by the method of nanoprecipitation or emulsification-solvent evaporation. The nanoparticles were characterized and their cytotoxicity was tested in rat proximal tubule cells.
Citación:
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Rivas, María Verónica. (2020). Diseño, síntesis y caracterización de politriazoles derivados de D-galactosa : su uso en la elaboración de nanopartículas útiles para encapsular principios activos. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6808_Rivas
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Rivas, María Verónica. "Diseño, síntesis y caracterización de politriazoles derivados de D-galactosa : su uso en la elaboración de nanopartículas útiles para encapsular principios activos". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2020.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6808_Rivas
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