Registro:
| Documento: | Tesis Doctoral |
| Título: | Estudio de vías de receptores hormonales y los factores de transcripción forkhead box (FOX) en el cáncer de próstata |
| Título alternativo: | Study of hormonal receptors pathway and forkhead box (FOX) transcription factors in prostate cancer |
| Autor: | Brandani, Javier Nahuel |
| Editor: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
| Filiación: | Universidad de Buenos Aires - CONICET. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (IQUIBICEN)
|
| Publicación en la Web: | 2022-03-29 |
| Fecha de defensa: | 2020-03-26 |
| Fecha en portada: | 2020 |
| Grado Obtenido: | Doctorado |
| Título Obtenido: | Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Química Biológica |
| Director: | Cotignola, Javier Hernán |
| Director Asistente: | Vazquez, Elba Susana |
| Consejero: | Monte, Martín |
| Jurado: | Novaro, Virginia; Peters, María Giselle; Levy, Estrella Mariel |
| Idioma: | Español |
| Formato: | PDF |
| Handle: |
http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6738_Brandani |
| PDF: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n6738_Brandani.pdf |
| Registro: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n6738_Brandani |
| Ubicación: | Dep.QUI 006738 |
| Derechos de Acceso: | Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Brandani, Javier Nahuel. (2020). Estudio de vías de receptores hormonales y los factores de transcripción forkhead box (FOX) en el cáncer de próstata. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6738_Brandani |
Resumen:
El cáncer de próstata es el segundo tipo de cáncer más comúnmente diagnosticado en Argentina (considerando ambos sexos) y es la cuarta causa de muerte por cáncer. Sin embargo, los mecanismos moleculares que llevan a que se desarrollen y progresen los tumores prostáticos todavía no están completamente dilucidados. Se ha demostrado que la desregulación de la expresión del receptor de andrógenos (AR) y del receptor de glucocorticoides (GR) es responsable, al menos en parte, del desarrollo y la progresión del cáncer de próstata. Además, el GR podría tener actividad oncogénica o de supresor tumoral, dependiendo de la presencia/ausencia de AR y de otros cofactores reguladores como, por ejemplo, los factores Forkhead Box (FOX). Los factores FOX pertenecen a una familia de más de 40 proteínas que regulan genes relacionados con: crecimiento, proliferación, diferenciación y migración celular. Se ha informado también que varios de los FOX son cofactores de los receptores de hormonas esteroideas y que están involucrados en los procesos carcinogénicos. Con estos antecedentes planteamos la hipótesis de que la desregulación de los factores FOX modula la actividad de los receptores de hormonas esteroideas, favoreciendo el desarrollo y progresión de los tumores prostáticos. El objetivo de este trabajo fue estudiar cuáles de los FOX son reguladores de la función transcripcional de AR y GR en el cáncer de próstata, y cuál es su rol en el desarrollo del fenotipo tumoral. Los ensayos in-vitro mostraron, por un lado, que FOXA1 y FOXM1 están involucrados en la proliferación, progresión del ciclo celular y migración celular de líneas celulares prostáticas. También, confirmamos que FOXA1 es necesario para que AR y GR cumplan su función transcripcional. Además, demostramos que FOXM1 moduló la actividad de estos dos receptores de hormonas esteroideas en forma similar a FOXA1. Mediante análisis bioinformáticos de bases de datos públicas de pacientes con cáncer de próstata se evidenció una asociación entre la expresión de FOXM1 y características clínico-patológicas de los pacientes (Grado de Gleason y Recaída bioquímica). Además, el análisis de datos de ChIP-seq mostró posibles genes blanco de FOXM1, GR y AR que estarían involucrados en el cáncer de próstata. En resumen, los resultados demuestran que FOXM1, AR y GR participan en la progresión de esta enfermedad. Esperamos que los resultados de esta tesis ayuden a comprender mejor la biología de los tumores prostáticos, en particular, que permitan dilucidar el rol de AR, GR y los factores FOX.
Abstract:
Prostate cancer is the second most frequently diagnosed cancer in Argentina (considering both sexes) and is the fourth leading cause of cancer-related deaths. However, the molecular mechanisms involved in the development and progression of this disease are not yet fully understood. Dysregulation of the androgen receptor (AR) and glucocorticoid receptor (GR) expression is responsible, at least in part, for the development and progression of prostate cancer. GR might also have oncogenic or tumor suppressor activities depending on the presence/absence of AR and other regulatory cofactors such as the Forkhead Box (FOX). The FOX factors belongs to a family of more than 40 proteins that regulate genes involved in: cellular growth, proliferation, differentiation and migration. It has been reported that FOXA1 and FOXM1 are cofactors of the hormonal receptors (such as AR and GR) and are involved in prostate carcinogenesis. With this background we hypothesize that the dysregulation of FOX factors modulates the activity of steroid hormone receptors, favoring the development and progression of prostate tumors. The aim of this thesis was to study which of the FOXs are regulators of the transcriptional function of AR and GR in prostate cancer, and what is their role in the development of the tumor phenotype. In vitro results showed that FOXA1 and FOXM1 are involved in the proliferation, cell cycle progression and migration of prostate cancer cells. We confirmed that FOXA1 was necessary for AR and GR to perform their transcriptional activity. Furthermore, we showed that FOXM1 modulated the transcriptional activity of the hormonal receptors in the same way as FOXA1. In addition, we found an association between FOXM1 and clinico-pathological characteristics of prostate cancer (Gleason Score and Biochemical Relapse) through bioinformatics analysis of patients´ data from public repositories. Additionally, ChIP-seq data analysis showed possible target genes of FOXM1, GR and AR that might be involved in prostate carcinogenesis. In summary, the results showed a relationship between FOXM1, AR and GR and their involvement in the progression of this disease. We hope these results will help to understand prostate tumors biology and also GR and FOX factors roles.
Citación:
---------- APA ----------
Brandani, Javier Nahuel. (2020). Estudio de vías de receptores hormonales y los factores de transcripción forkhead box (FOX) en el cáncer de próstata. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6738_Brandani
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Brandani, Javier Nahuel. "Estudio de vías de receptores hormonales y los factores de transcripción forkhead box (FOX) en el cáncer de próstata". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2020.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6738_Brandani
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