Registro:
| Documento: | Tesis Doctoral |
| Disciplina: | biologia |
| Título: | Efecto de la obesidad sobre el ambiente intrauterino y la gestación : mecanismos involucrados |
| Título alternativo: | Effect of obesity on the intrauterine environment and gestation: mechanisms involved |
| Autor: | Bazzano, María Victoria |
| Editor: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
| Filiación: | Universidad de Buenos Aires - CONICET. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias (IFIBYNE)
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| Publicación en la Web: | 2022-03-29 |
| Fecha de defensa: | 2019-05-10 |
| Fecha en portada: | 2019 |
| Grado Obtenido: | Doctorado |
| Título Obtenido: | Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Ciencias Biológicas |
| Director: | Elia, Evelin Mariel |
| Consejero: | Lo Nostro, Fabiana Laura |
| Jurado: | Cebral, Elisa; Barbeito, Claudio; Martínez, Alejandro G. |
| Idioma: | Español |
| Palabras clave: | OBESIDAD; DIETA DE CAFETERIA; GESTACION; IMPLANTACION EMBRIONARIA; ACTIVIDAD CONTRACTIL UTERINA; RECEPTOR ADRENERGICO β2; INSULINAOBESITY; CAFETERIA DIET; GESTATION; EMBRYO IMPLANTATION; UTERINE CONTRACTILE ACTIVITY; β2 ADRENERGIC RECEPTOR; INSULIN |
| Formato: | PDF |
| Handle: |
http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6684_Bazzano |
| PDF: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n6684_Bazzano.pdf |
| Registro: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n6684_Bazzano |
| Ubicación: | Dep.BIO 006684 |
| Derechos de Acceso: | Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Bazzano, María Victoria. (2019). Efecto de la obesidad sobre el ambiente intrauterino y la gestación : mecanismos involucrados. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6684_Bazzano |
Resumen:
La obesidad es un problema de creciente prevalencia a nivel mundial que impacta negativamente sobre la salud reproductiva femenina, desconociéndose los mecanismos involucrados. El objetivo general del presente fue estudiar si la obesidad afecta el desempeño reproductivo femenino y si el mecanismo a través del cual lo hace involucra alteraciones en el ambiente intrauterino y/o en el proceso de implantación embrionaria. Para ello se utilizó un modelo murino de obesidad. Un grupo de ratas Wistar recibió dieta estándar (grupo control) mientras en un segundo grupo se indujo obesidad por administración de dieta de cafetería (CAF) ad libitum durante 60 días (grupo obeso). Al finalizar el protocolo dietario se evaluó el efecto la obesidad sobre el ambiente uterino previamente a que ocurra la concepción, así como también su impacto sobre el desarrollo de la gestación. Se evaluaron los días de gestación (gd): 4.5 (pre-implantación), 5.5 (post-implantación) y 18.5 (gestación tardía). Se observó que la administración de CAF por 60 días generó obesidad asociada a insulino resistencia. Los animales obesos presentaron menores tasas de fertilidad que los animales control y les llevó más tiempo alcanzar la concepción. Al evaluar a aquellos animales que alcanzaron la gestación, se encontró que la obesidad materna generó una disparidad en el número de embriones presentes en ambos cuernos uterinos, así como también alteró el espaciamiento entre ellos. El hecho de que esto fue evidenciado tanto en 18.5, 5.5 y 4.5 gd lleva a concluir que la obesidad genera dicha alteración antes de que los embriones se implanten en el útero materno. A fines de estudiar las posibles causas de dichas alteraciones, se evaluaron los principales factores que regulan la distribución embrionaria intrauterina. Se detectó un aumento en los niveles del receptor adrenérgico β2, una disminución génica del receptor 3 del ácido lisofosfatídico y un aumento en la actividad contráctil en los úteros de animales obesos en 4.5 gd respecto del grupo control. La obesidad no solo alteró el útero materno sino que produjo alteraciones a nivel embrionario. En el grupo obeso se detectó un retraso en el descenso de los embriones a la cavidad uterina en 4.5 gd; observándose, además, un desfasaje en el desarrollo de los embriones y un aumento de embriones no viables cuando se los comparó con los controles. Al evaluar los fetos (18.5 gd) provenientes de madres obesas se observó que estos presentaron mayor peso corporal que los de madres control. Por todo lo expuesto, resultó interesante evaluar el ambiente uterino antes de la concepción. Se observó que la obesidad generó insulino resistencia uterina asociada a la disminución de la expresión génica del receptor de insulina y un aumento en la expresión génica del factor 1α inducible por hipoxia. Se sabe que la resistencia a la insulina sistémica altera la capacidad de respuesta uterina y su actividad contráctil, por lo cual en estos animales se evaluó la actividad contráctil uterina espontánea y la expresión uterina del receptor adrenérgico β2 (cuya cadena de señalización induce la relajación miometrial). Si bien la actividad contráctil uterina espontánea fue similar en úteros de animales control y obesos, se detectó una disminución tanto en la expresión génica como proteica del β2AR en útero de ratas obesas respecto al grupo control. Estos resultados demuestran que el ambiente uterino se encuentra alterado en las ratas obesas desde antes de que ocurra la concepción. Por todo lo expuesto, se concluye que la obesidad impacta negativamente sobre el desempeño reproductivo femenino; altera el posicionamiento de los embriones en el útero, afectando de esta manera el proceso implantatorio. Además, encontramos que la respuesta uterina a la insulina se ve alterada por la obesidad a través de mecanismos que implican una disminución de los niveles uterinos del receptor de insulina, así como de la señalización de hipoxia celular mediante HIF1α. Por tanto, la modificación del ambiente intrauterino tiene un efecto sobre la salud de la descendencia que fue evidenciada por la macrosomía observada en la progenie de las madres obesas. Así, la obesidad condiciona no sólo al individuo obeso sino también al desarrollo de su descendencia, aumentando el riesgo de que ésta última desarrolle un fenotipo obeso en la adultez. De esa manera, el fenotipo obeso parecería perpetuarse dado que los hijos de madres obesas presentarán alteraciones metabólicas en la adultez que transmitirán a las futuras generaciones.
Abstract:
The prevalence of obesity is increasing worldwide and it is related to several reproductive disorders; however, the mechanisms linking them remain unclear. The general objective of the present work was to study whether obesity affects the female reproductive performance and if alterations in the intrauterine environment and/or the process of embryo implantation are part of the mechanisms involved. For that purpose, a murine model of obesity was used. One group of Wistar rats received standard diet (control group) while a second group was also fed with cafeteria diet (CAF) ad libitum for 60 days (obese group). After that, the impact of obesity on the uterine environment was studied before conception and during pregnancy: on gestation day (gd) 4.5 (pre-implantation), 5.5 (post-implantation) and 18.5 (late gestation). It was observed that the administration of CAF during 60 days induced obesity and insulin resistance in female rats. Obese animals showed lower fertility rates and higher conception times when compared to control animals. When the pregnancy period was analyzed, it was found that maternal obesity induced a disparity in the number of embryos present in each uterine horn, as well as an alteration in embryo spacing. This disruption was observed on 18.5, 5.5 as well as on 4.5 gd, suggesting that it occurs prior to embryo implantation. In order to evaluate the causes of these alterations, the main factors regulating the intrauterine embryo distribution were studied. On 4.5 gd, higher β2AR levels and lower receptor 3 of the lysophosphatidic acid levels were detected in uteri from obese rats compared to controls. Moreover, uteri from obese animals showed higher contractile activity compared to the control group. Furthermore, obesity not only alters the uterine environment on 4.5 gd but it also altered embryo development. Embryos from obese mothers were not in the timely phase of development expected for the pre-implantation period: while in controls all embryos were in the uterine cavity, in the obese group some embryos were still in the oviduct on 4.5 gd. Moreover, a higher percentage of morulae and a lower percentage of blastocysts were detected in the obese group compared to controls. On the other hand, it was found that on 18.5 gd, fetal body weights were higher in the obese progeny than those from controls. When the uterine environment was evaluated before conception, it was found that obesity induced uterine insulin resistance that was associated to lower insulin receptor gene expression and higher Hypoxia-Inducible Factor (HIF)-1α gene levels. It is known that systemic insulin resistance alters uterine responsiveness and its contractile activity, so the spontaneous uterine contractile activity was studied. Moreover, the myometrial relaxation inducer: β2 adrenergic receptor (β2AR) uterine levels were evaluated. Although obese animals showed no alterations in the spontaneous uterine contractile activity, lower gene and protein β2AR levels were detected in uteri from obese rats compared to controls. These results show that the uterine environment is altered in obese rats even before conception. In conclusion, here it is shown that CAF diet induced- obesity impairs the reproductive performance in female rats and alters the implantation process through disrupting the intrauterine embryo positioning process. In addition, we found that the uterine response to insulin is altered by obesity through mechanisms that involve a decrease in the uterine levels of insulin receptor as well as hypoxia/HIF1α signaling. Moreover, offspring development is altered by maternal obesity since fetal macrosomia was detected in fetuses from obese mothers. Since macrosomia is a risk factor for metabolic and obstetric disorders in adult life, we suggest that obesity is impacting not only on health and reproduction, but it is also imparing offspring´s health and reproduction. Therefore, the obese phenotype seems to be perpetuated since offspring from obese mothers will have metabolic alterations in adulthood that they will transmit to future generations.
Citación:
---------- APA ----------
Bazzano, María Victoria. (2019). Efecto de la obesidad sobre el ambiente intrauterino y la gestación : mecanismos involucrados. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6684_Bazzano
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Bazzano, María Victoria. "Efecto de la obesidad sobre el ambiente intrauterino y la gestación : mecanismos involucrados". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2019.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6684_Bazzano
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