Síntesis de derivados mono- y di-heterocíclicos de D-ribosa y su efecto antiproliferativo en células tumorales

Avanzo, Romina Edith

Registro:

Documento:	Tesis Doctoral
Disciplina:	quimica
Título:	Síntesis de derivados mono- y di-heterocíclicos de D-ribosa y su efecto antiproliferativo en células tumorales
Título alternativo:	Synthesis of mono- y di-heterocyclic D-ribose derivatives and their antiproliferative effect against cancer cell lines
Autor:	Avanzo, Romina Edith
Editor:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Filiación:	Departamento de Química Orgánica (DQO)
Publicación en la Web:	2019-03-01
Fecha de defensa:	2018-03-07
Fecha en portada:	2018-03-07
Grado Obtenido:	Doctorado
Título Obtenido:	Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Química Orgánica
Director:	Fascio, Mirta Liliana
Consejero:	D'Accorso, Norma Beatriz
Jurado:	Mata, Ernesto G.; Orelli, Liliana Raquel; Gallo, Carola
Idioma:	Español
Palabras clave:	D-RIBOSA; TRIAZOLES; ISOXAZOLES; ISOXAZOLINAS; OXADIAZOLES; TIADIAZOLES; GRUPOS PROTECTORES; ACTIVIDAD ANTIPROLIFERATIVAD-RIBOSE; TRIAZOLE; ISOXAZOLE; ISOXAZOLINE; OXADIAZOLE; THIADIAZOLE; PROTECTING GROUPS; ANTIPROLIFERATIVE ACTIVITY
Formato:	PDF
Handle:	http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6392_Avanzo
PDF:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n6392_Avanzo.pdf
Registro:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n6392_Avanzo
Ubicación:	Dep.QUI 006392
Derechos de Acceso:	Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Avanzo, Romina Edith. (2018). Síntesis de derivados mono- y di-heterocíclicos de D-ribosa y su efecto antiproliferativo en células tumorales. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6392_Avanzo

Resumen:

El desarrollo de nuevos principios activos para el tratamiento de enfermedades tales como el cáncer es un tema de interés continuo debido a la agresividad y/o a la rápida resistencia a fármacos que presentan estas enfermedades. El uso de un heterociclo no natural como base nitrogenada es una de las aproximaciones usadas para obtener novedosos análogos de nucleósidos. Además, cabe destacar que la presencia de más de un anillo heterocíclico puede potenciar la actividad de los compuestos independientemente de su acción terapéutica. En el presente trabajo de tesis se sintetizaron y caracterizaron compuestos mono- y di-heterocíclicos derivados de D-ribofuranosa, donde la nucleobase consistió en heterociclos de cinco miembros, unidos por un espaciador. Para evaluar la influencia del tipo y cantidad de heteroátomos se sintetizaron 1,2,3-triazoles, 1,2,4-oxadiazoles, isoxazoles e isoxazolinas utilizando tanto reacciones de cicloadición 1,3-dipolares como de condensación intramolecular. A partir de los derivados mono-heterocíclicos, fue posible obtener derivados di-heterocíclicos por funcionalización del carbono terminal del hidrato de carbono con anillos tales como 1,2,4-triazol, 1,3,4-tiadiazol o 1,2,4-triazolil-3-tiona. Con el objetivo de analizar la influencia de los grupos protectores en las posiciones dos y tres de la D-ribosa se sintetizaron compuestos con grupos isopropilidén y ciclopentilidén. Estos últimos presentaron la mayor actividad antiproliferativa. Los compuestos di-heterocíclicos así como también intermediarios y precursores fueron evaluados como agentes antitumorales contra diferentes líneas celulares humanas. El compuesto más activo presentó una CI50 de 4,5 M contra la línea celular de cáncer de colon WiDr.

Abstract:

The synthesis of small molecules with antitumor activity remains the focus of attraction of many research groups because of the ability to develop resistance to traditional therapies and/or the aggressiveness that these diseases present. The use of unnatural heterocycles as unconventional nucleobases is one of the typical strategies to obtain nucleoside analogues. In addition, it should be noted that the presence of more than one heterocyclic ring may enhance the activity of the compounds irrespective of their therapeutic action. For these reasons, the aim of the present work was to synthesize and characterize Dribofuranoside heterocyclic derivatives in which the nucleobase consists of fivemembered heterocyclic rings, connected by a linker. Reactions of 1,3-dipolar cycloadditions and intramolecular condensations were carried out to synthetize 1,2,3- triazoles, 1,2,4-oxadiazoles, isoxazoles and isoxazolines to evaluate the influences of the type, quantity, and distributions of heteroatoms in the heterocyclic unit. It was possible to obtain di-heterocyclic derivatives from mono-heterocycles by functionalization of carbon in five position of the carbohydrate moiety with 1,2,4-triazoles, 1,3,4-thiadiazoles or 1,2,4-triazolyl-3-thiones. With the objective of comparing the influences of different protective groups on the activity, isopropylidene and cyclopentilidene D-ribose derivatives were synthesized. The presence of the cyclopentilidene group was relevant for the antiproliferative activity of the compounds. The di-heterocyclic compounds as well as some precursors and intermediates were evaluated as antitumor agents against different human cancer cell lines. The most active compound exhibited an IC50 value of 4.5 M against colon cancer cell line WiDr.

Citación:

---------- APA ----------

Avanzo, Romina Edith. (2018). Síntesis de derivados mono- y di-heterocíclicos de D-ribosa y su efecto antiproliferativo en células tumorales. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6392_Avanzo

---------- CHICAGO ----------

Avanzo, Romina Edith. "Síntesis de derivados mono- y di-heterocíclicos de D-ribosa y su efecto antiproliferativo en células tumorales". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2018.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6392_Avanzo

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