Registro:
| Documento: | Tesis Doctoral |
| Disciplina: | biologia |
| Título: | Rol del sistema GDNF/GFRalfa1 en el desarrollo y maduración de precursores neuronales |
| Título alternativo: | Role of GDNF / GFRalfa1 in the development and maturation of neural precursors |
| Autor: | Bonafina, Antonela |
| Editor: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
| Lugar de trabajo: | Departamento de Fisiología, Biología Molecular y Celular (FBMC)
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| Publicación en la Web: | 2019-03-31 |
| Fecha de defensa: | 2017-03-15 |
| Fecha en portada: | 2017-03-15 |
| Grado Obtenido: | Doctorado |
| Título Obtenido: | Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Ciencias Biológicas |
| Departamento Docente: | Departamento de Biodiversidad y Biología Experimental |
| Director: | Ledda, María Fernanda |
| Consejero: | Uchitel, Osvaldo Daniel |
| Jurado: | Schinder, Alejandro; Gelman, Diego M.; Saravia, Flavia |
| Idioma: | Español |
| Palabras clave: | GDNF; GFRALFA1; BFGF; PROGENITORES CORTICALES; DIFERENCIACION CELULAR; PROLIFERACION; NEUROGENESIS ADULTAGDNF; GFRALFA1; BFGF; CORTICAL PROGENITORS; CELL DIFFERENTIATION; PROLIFERATION; ADULT NEUROGENESIS |
| Formato: | PDF |
| Handle: |
http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6210_Bonafina |
| PDF: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n6210_Bonafina.pdf |
| Registro: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n6210_Bonafina |
| Ubicación: | BIO 006210 |
| Derechos de Acceso: | Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Bonafina, Antonela. (2017). Rol del sistema GDNF/GFRalfa1 en el desarrollo y maduración de precursores neuronales. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6210_Bonafina |
Resumen:
Los progenitores neurales generan todas las neuronas del sistema nervioso central durante el desarrollo embrionario -proceso conocido como neurogénesis-, manteniéndose algunos nichos neurogénicos activos en el cerebro adulto. Es necesaria una regulación precisa de la neurogénesis, para el correcto funcionamiento del sistema nervioso, debido a que fallas en este proceso están asociadas al desarrollo de diversas patologías. La transición desde un estado multipotente y proliferativo de los progenitores a un estado de diferenciación neuronal, está estrictamente regulada por diferentes programas moleculares intrínsecos y factores extrínsecos. Entre estos últimos, los factores neurotróficos cumplen roles cruciales para el desarrollo, el mantenimiento y la sobrevida de diferentes poblaciones neuronales. El factor neurotrófico derivado de la glía, GDNF (del inglés, Glial Derived Neurotrophic Factor), fue originalmente descripto por su capacidad de promover la sobrevida de neuronas dopaminérgicas, aquellas afectadas en la enfermedad de Parkinson. GDNF señaliza a través de GFRα1, una proteína anclada a membrana por un dominio glicosil-fosfatidilinositol, en complejo con el receptor canónico Ret, o la molécula de adhesión neural, NCAM. El objetivo general de la presente tesis consistió en identificar y analizar nuevas funciones de GDNF y sus receptores durante la proliferación y diferenciación de progenitores neurales, tanto embrionarios como adultos. En la primera sección de la tesis se estudió el rol del sistema GDNF y su receptor GFRα1 durante el desarrollo de la corteza cerebral. El análisis de la expresión de GFRα1 durante el desarrollo indicó que GFRα1 se expresa desde edades tempranas en la corteza, incrementando sus niveles en forma inversamente proporcional a los niveles de expresión del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos básico, bFGF (del inglés, basic fibroblast growth factor), un factor que promueve la proliferación de los precursores corticales. Se observó que los niveles de expresión de GFRα1 se correlacionan con la diferenciación neuronal. Ensayos utilizando precursores corticales aislados en cultivo demostraron que GDNF inhibe la respuesta de los precursores a bFGF, reduciendo los niveles de expresión de su receptor. De acuerdo con estos resultados, el análisis de animales transgénicos en los cuales la expresión de GFRα1 fue suprimida en precursores neurales, presentaron una reducción en la complejidad neurítica de neuronas corticales y un aumento durante el desarrollo del número de precursores en proliferación. En su conjunto, estos resultados evidenciaron que el sistema GDNF/ GFRα1 cumple un rol fisiológico clave durante el desarrollo cortical, permitiendo una correcta sincronización entre los eventos de proliferación y diferenciación celular de los progenitores neurales. Por otro lado, se estudió la función del sistema GDNF/GFRα1 en la neurogénesis adulta. Estudios de la expresión de GFRα1 demostraron que éste se encuentra altamente expresado en el giro dentado del hipocampo, un nicho neurogénico en el cerebro adulto. Utilizando ratones transgénicos en los cuales la expresión de GFRα1 fue suprimida en progenitores neurales del hipocampo adulto, se observó que aquellas neuronas deficientes para este receptor presentaron una complejidad neurítica menor que aquellas neuronas generadas en animales control. Estos animales presentaron además defectos en su comportamiento, evidenciando un rol fisiológico del sistema GDNF/ GFRα1 en el desarrollo, diferenciación e integración de las neuronas generadas en el hipocampo adulto. De esta manera, en este trabajo de tesis doctoral se han identificado nuevas funciones para GDNF y su receptor, GFRα1, relevantes en la regulación de la fisiología de los precursores neurales tanto embrionarios como adultos. Si bien existen diferencias entre ambas poblaciones celulares, el sistema GDNF/GFRa1 emergería como un sistema de regulación general involucrado en procesos de diferenciación neuronal.
Abstract:
During development, neural stem cells (NSCs) and their derivative progenitor cells give rise to all the neurons of the central nervous system, with only a few neurogenic zones remaining active in the adult. Because impaired regulation of progenitors causes many developmental disorders, it is crucial to understand the mechanisms underlying the behavior of progenitors including migration, proliferation, and differentiation. The transition of proliferative progenitor cells to fully differentiated neurons is controlled by an intrinsic cellular program, as well as extrinsic environmental cues, such as neurotrophic factors. Neurotrophic factors play key roles in the maintenance and survival of different neuronal populations in the peripheral and central nervous system. Glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) was originally discovered because of its ability to promote the survival of ventral midbrain dopaminergic neurons, those affected in Parkinson´s disease. GDNF signals by binding to the glycosylphosphatidylinositol-anchored receptor GFRα1 in complex with the canonic receptor tyrosine kinase Ret or the neural cell adhesion molecule (NCAM). The aim of this thesis was to identify and analyze new roles of GDNF and its receptors during the proliferation and differentiation of neural progenitors both in the developing as in the adult nervous system. To start analyzing the role of GDNF and its receptor GFRα1 in cortical neurogenesis, GFRα1 expression was analyzed in the forebrain during development. It was found that GFRα1 is expressed from an early developmental stage, increasing its levels in inverse proportion to the levels of the mitogenic factor, bFGF. Furthermore, it was observed that the expression levels of GFRα1 correlated with neuronal differentiation of cortical precursors. The addition of GDNF to cultures of neuronal precursors decreased the proliferation rate of the progenitors and increased morphological differentiation of postmitotic neurons. Analysis of animals deficient for GFRα1 in neuronal precursors show lower neuritic complexity of cortical neurons, and an increase in proliferation rate of progenitors in vivo. Taken together, these results show that GDNF may be playing an antagonistic role to bFGF on cortical precursors. This would indicate that the GDNF / GFRα1 system plays an essential role in regulating the proliferative condition and the differentiation of cortical progenitors. On the other hand, the role of the GDNF/GFRα1 system in adult neurogenesis was analyzed. It was found that GFRα1 is highly expressed in the dentate gyrus of the hippocampus, a neurogenic zone. Adult born granule neurons derived from mice deficient in GFRα1 in neuronal progenitors of the adult hippocampus showed lower neuritic complexity than those observed in control mice neurons. Ablation of GFRα1 in adult hippocampal progenitors was associated with behavioral deficits, providing new insights into its physiological importance. In conclusion, in this manuscript new physiological roles of GDNF and its receptor, GFRα1, were identified. Cortical and adult progenitors share certain characteristics and differ in others, however the GDNF/GFRα1 system may act as a general regulator coordinating neuronal differentiation.
Citación:
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Bonafina, Antonela. (2017). Rol del sistema GDNF/GFRalfa1 en el desarrollo y maduración de precursores neuronales. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6210_Bonafina
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Bonafina, Antonela. "Rol del sistema GDNF/GFRalfa1 en el desarrollo y maduración de precursores neuronales". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2017.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6210_Bonafina
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