La obesidad materna como factor de riesgo para la preñez y el desarrollo de la progenie. Rol del sistema endocannabinoide

Bariani, María Victoria

Registro:

Documento:	Tesis Doctoral
Disciplina:	biologia
Título:	La obesidad materna como factor de riesgo para la preñez y el desarrollo de la progenie. Rol del sistema endocannabinoide
Título alternativo:	Maternal obesity as a risk factor for pregnancy and offspring development. Role of the endocannabinoid system
Autor:	Bariani, María Victoria
Editor:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Filiación:	Universidad de Buenos Aires - CONICET. Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos (CEFYBO). Laboratorio de Fisiopatología de la Preñez y el Parto
Publicación en la Web:	2022-03-29
Fecha de defensa:	2017-03-07
Fecha en portada:	2017
Grado Obtenido:	Doctorado
Título Obtenido:	Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Ciencias Biológicas
Director:	Franchi, Ana María
Director Asistente:	Aisemberg, Julieta
Consejero:	Szczhupak, Lidia
Jurado:	Brusco, Alicia; Pregi, Nicolás; Jawerbaum, Alicia
Idioma:	Español
Palabras clave:	OBESIDAD; DIETA ALTA EN GRASA; RECEPTOR DE CANNABINOIDES TIPO 1; PREÑEZ; INFLAMACION; LPS; OBESIDAD MATERNAOBESITY; ENDOCANNABINOID SYSTEM; HIGH-FAT DIET; PREGNANCY; CANNABINOID RECEPTOR TYPE 1; INFLAMMATION; LPS; MATERNAL OBESITY
Formato:	PDF
Handle:	http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6178_Bariani
PDF:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n6178_Bariani.pdf
Registro:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n6178_Bariani
Ubicación:	Dep.BIO 006178
Derechos de Acceso:	Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Bariani, María Victoria. (2017). La obesidad materna como factor de riesgo para la preñez y el desarrollo de la progenie. Rol del sistema endocannabinoide. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6178_Bariani

Resumen:

La obesidad es una enfermedad crónica de origen multifactorial considerada uno de los principales problemas de la salud pública. La prevalencia de la obesidad materna está en aumento y se asocia directamente con resultados perinatales adversos y con un mayor riesgo para la descendencia de contraer enfermedades prematuramente, entre ellas, diabetes y cardiopatías. El sistema endocannabinoide (SEC) está profundamente involucrado en aspectos asociados al control del balance energético, facilita la ingesta de energía y mejora su almacenamiento en el tejido adiposo. La desregulación del balance energético por endocannabinoides puede contribuir a la obesidad y a enfermedades asociadas a esta. La primera hipótesis que nos planteamos fue que alteraciones en el SEC estarían contribuyendo al desarrollo de la obesidad. Para ello hemos desarrollado un modelo de obesidad materna inducida por la ingesta de una dieta enriquecida en grasas (DEG) en ratones CD1 silvestres (WT) y deficientes del receptor de cannabinoides tipo 1 (KO CB1). Observamos que la ganancia en peso es mayor cuando los animales consumen la DEG con respecto a la dieta control (DC) y que a su vez las hembras KO CB1 presentan un mayor aumento de peso respecto a las WT. No encontramos diferencias en la ingesta promedio de kilocalorías/día entre los cuatro grupos, lo que nos permite decir que es la calidad del alimento lo que contribuye al desarrollo de la obesidad. El desarrollo del tejido adiposo abdominal fue mayor en las hembras alimentadas con la DEG, tanto en WT como KO CB1. Además, observamos un aumento en los niveles séricos de colesterol (COL) y triglicéridos (TG) en las hembras obesas, siendo mayor en las KO CB1, sin encontrar diferencias en ningún caso en los niveles de glucosa (GLU) en sangre. Estos resultados nos permiten afirmar que el SEC estaría participando en el desarrollo de la obesidad inducida por una DEG, ya que la ganancia en peso, los niveles de COL y TG son mayores en los animales deficientes para CB1 independientemente de la dieta consumida por los mismos. A continuación, pusimos a prueba una segunda hipótesis en la cual nos planteamos que la obesidad materna produciría consecuencias en el metabolismo de la descendencia y que el SEC estaría participando en estos procesos. Luego de poner en apareo hembras obesas con machos CD1 alimentados con la DC (WT y KO CB1 según correspondiera) evaluamos el porcentaje de preñez, la duración de la misma y el tamaño de la camada, sin encontrar diferencias entre grupos. Sin embargo, observamos que el peso al nacer y durante la lactancia fue mayor en crías nacidas de madres alimentadas con la DEG, tanto WT como KO CB1. Asimismo, éstas presentaron mayores niveles séricos COL en el día postnatal 1, sin mostrar diferencias en los niveles de GLU ni TG. Además, quisimos analizar si el consumo de la DEG por parte de las madres producía modificaciones epigenéticas en las crías. Observamos un aumento en la acetilación de la histona 3 en hígados de crías recién nacidas de madres alimentadas con al DEG, tanto WT como KO CB1, esto podría sugerir que mecanismos epigenéticos estarían involucrados en los efectos asociados a la obesidad materna. Para evaluar si las consecuencias de la obesidad materna perduraban hasta la adultez, las crías fueron alimentadas hasta los 3 meses de edad con la DC o con la misma DEG que consumieron las madres obesas. En el primer caso, sólo observamos que las crías KO CB1 presentaron mayor peso y mayores niveles de COL en sangre, independientemente de la dieta ingerida por la madre. En cambio, si las crías eran alimentadas con la DEG, seguimos observando un mayor peso y mayores niveles de COL en sangre en las crías nacidas de madres obesas. Además, encontramos que el peso del tejido adiposo abdominal también fue significativamente mayor. Estos resultados nos sugieren que la obesidad materna produce cambios metabólicos en la descendencia, a corto y a largo plazo. Con el desarrollo de la obesidad se presentan alteraciones en la respuesta inmune ya que se genera un proceso inflamatorio crónico y de bajo grado. La obesidad puede favorecer o alterar la evolución de procesos inflamatorios, como lo son la implantación y el parto. Como parte de este trabajo evaluamos si las madres obesas presentaban una respuesta exacerbada frente a la exposición a LPS durante la gestación y la posible participación del SEC. Para ello administramos una dosis de 0,05 μg/g de LPS a hembras alimentadas con la DC o con la DEG, WT y KO CB1, en el día 15 de gestación y registramos el día de parto. Observamos que las hembras WT presentan mayor porcentaje de parto prematuro con respecto a las KO CB1 (75% vs. 22%), sin importar la dieta ingerida. Esto nos permite decir que la deficiencia para el receptor CB1 proporcionaría una protección a la madre frente a la administración de endotoxina. En el caso de las madres KO CB1, observamos que las hembras alimentadas con la DEG presentaron mayor incidencia de parto prematuro con respecto a las alimentadas con la DC (50% vs. 22%). Estos resultados nos sugieren que la obesidad materna predispondría al desencadenamiento de resultados adversos durante la preñez frente a un desafío inflamatorio. En conjunto podemos afirmar que el SEC participaría en el desarrollo de la obesidad materna, la cual estaría produciendo consecuencias en el metabolismo de las crías a corto y largo plazo. Al mismo tiempo la obesidad materna exacerba la respuesta inflamatoria, lo que tiene consecuencias en el éxito de la preñez.

Abstract:

Obesity is a complex disorder and is a leading preventable cause of death worldwide, with increasing rates in adults and children. It is caused by an imbalance between energy intake and energy expenditure. Obesity has become epidemic and one of the most serious public global health problems. The rate of obese pregnant women is also increasing and maternal risks during pregnancy include gestational diabetes, chronic hypertension leading to preeclampsia and cesarean section. Maternal obesity also increases the risk of subsequent childhood obesity and its associated morbidity. The endocannabinoids (EC), like Anandamide and 2-arachidonoylglycerol, are a group of bioactive fatty acid derivatives which are endogenous ligands for the cannabinoids receptors type 1 and 2 (CB1 and CB2). These and the enzymes catalyzing EC biosynthesis and degradation constitute the endocannabinoid system (ECS) which is an important modulator of several metabolic functions, such as energy storage and nutrient transport. A deregulated ECS originates metabolic alterations in several tissues, resulting in obesity, dyslipidemia and diabetes type 2. Our first hypothesis was that the alterations in the ECS contribute to the development of obesity. In order to test this hypothesis, we developed a model of maternal obesity induced by exposing CD1 wild type (WT) and CB1-receptor knockout (CB1-KO) mice to a high-fat diet (HFD). We observed that the weight gain was higher in mice consuming the HFD than the ones consuming the control diet (CD), and that the CB1-KO mice gained more weight than the WT mice. We found no differences in the average intake of Kilocalories/day among groups, which suggested that quality of the food was the main contributor to the development of obesity. The amount of abdominal adipose tissue was higher in animals fed with HFD, both WT and CB1-KO. Moreover, we observed an increase in the serum levels of cholesterol (COL) and triglycerides (TG) in obese mice, which has highest in the CB1-KO mice. No differences in serum glucose (GLU) levels were found among groups. Taken together, these results suggested an involvement of the ECS in the development of a HFD-induced obesity, since the weight gain, COL and TG serum levels were higher in CB1-KO mice independently of the consumed diet. Next, we tested our second hypothesis, that the maternal obesity could have consequences on the metabolic traits of the offspring, with the ECS participating in those effects. Firstly, we evaluated reproductive parameters, such as percentage of pregnancy, gestation length and the size of the litter. We found no differences in these parameters. Nevertheless, we observed that the weight at birth and during lactation was higher in the offspring from mice (both WT and CB1-KO) fed with HFD. Furthermore, these animals showed increased serum COL levels at post-natal day 1, with no differences in serum GLU or TG levels. Next, we studied whether a maternal HFD intake could induce epigenetic changes in the offspring. We found an increased histone-3 acetylation pattern in the liver of offspring born from mothers (both WT and CB1-KO) exposed to a HFD, suggesting that epigenetic changes might be involved in the long-term effects associated with maternal obesity. In order to study whether the consequences of maternal obesity in the offspring remained throughout adulthood, animals were fed (from weaning until 3 month of age) with CD or HFD. As stated before, only the offspring from CB1-KO mice presented an increased weight with higher levels of serum COL levels, independently of the diet consumed by the mother. However, when the offspring from obese mothers were fed with HFD, they presented higher weight and serum COL levels. Moreover, the abdominal adipose tissue was significantly higher. Taken together, these results suggest that maternal obesity produce short- and long-term metabolic changes in the offspring. Obesity has been well characterized as a systemic inflammatory condition. There is evidence that suggests obesity associated with maternal high fat feeding leads to central inflammation in the newborn. The lipopolysaccharide (LPS) is a potent external stimulus of the innate immune system. Although a heightened basal inflammatory state has been reported in pregnancy compounded with obesity, it is unknown whether the acute inflammatory response of the pregnant mother following an immune challenge is also changed by obesity. In order to evaluate whether an exposure to an inflammatory challenge provoked an exacerbated immune response in obese animals, we administrated a single dose of LPS (0.05 μg/g) to 15-day pregnant mice. We observed that almost seventy three percent(73%) of LPS-treated WT mothers presented pregnancy failures in contrast to only twenty two percent (22%) of CB1 KO mice, suggesting a participation of ECS. Interestingly, when we exposed HFD-fed CB1KO mice to LPS, the 50% of them presented pregnancy failures, suggesting an effect of obesity. Collectively, these results suggest that maternal obesity is a risk factor during pregnancy and is involved in the occurrence of pregnancy failures induced by an inflammatory challenge. In summary, the results presented here support our hypothesis that ECS would participate in the development of maternal obesity, which has consequences on the metabolism of the offspring at short and long term. Moreover, maternal obesity could exacerbate the inflammatory response, which has consequences on the success of pregnancy.

Citación:

---------- APA ----------

Bariani, María Victoria. (2017). La obesidad materna como factor de riesgo para la preñez y el desarrollo de la progenie. Rol del sistema endocannabinoide. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6178_Bariani

---------- CHICAGO ----------

Bariani, María Victoria. "La obesidad materna como factor de riesgo para la preñez y el desarrollo de la progenie. Rol del sistema endocannabinoide". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2017.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6178_Bariani

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