Registro:
| Documento: | Tesis Doctoral |
| Disciplina: | quimica |
| Título: | Rol de los microARNs en el establecimiento de los déficits cognitivos y emotivos derivados de una malnutrición proteica perinatal |
| Título alternativo: | Role of microRNAs in the establishment of cognitive and emotive deficits derived from perinatal protein malnutrition |
| Autor: | Berardino, Bruno Gabriel |
| Editor: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
| Publicación en la Web: | 2022-03-29 |
| Fecha de defensa: | 2017-03-30 |
| Fecha en portada: | 2017 |
| Grado Obtenido: | Doctorado |
| Título Obtenido: | Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Química Biológica |
| Director: | Cánepa, Eduardo Tomás |
| Consejero: | Quesada-Allué, Luis Alberto |
| Jurado: | Romano, Artuto G.; Brocco, Marcela; Rosenzvit, María C. |
| Idioma: | Español |
| Formato: | PDF |
| Handle: |
http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6148_Berardino |
| PDF: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n6148_Berardino.pdf |
| Registro: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n6148_Berardino |
| Ubicación: | Dep.QUI 006148 |
| Derechos de Acceso: | Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Berardino, Bruno Gabriel. (2017). Rol de los microARNs en el establecimiento de los déficits cognitivos y emotivos derivados de una malnutrición proteica perinatal. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6148_Berardino |
Resumen:
El estrés ambiental en períodos críticos del desarrollo de un individuo, como la etapa perinatal, afecta el crecimiento y funcionalidad del cerebro conduciendo a alteraciones cognitivas y socio-emotivas. La nutrición, además de ser un determinante de los procesos metabólicos, tiene un rol fundamental en la maduración y el desarrollo del sistema nervioso central. Particularmente, una malnutrición perinatal genera una reprogramación del neurodesarrollo en la descendencia que puede aumentar la vulnerabilidad a ciertas neuropatologías. En este trabajo, se estudió el rol de los microRNAs en el establecimiento de los déficits cognitivos y emotivos derivados de la malnutrición proteica perinatal. Además, se evaluó la potencial reversión fenotípica a través del enriquecimiento ambiental luego del destete. Se observó una disminución del tamaño hipocampal y un retraso en el desarrollo físico y neurológico, tanto en machos como en hembras, en ratones hipoproteicos. Al evaluar el comportamiento de tipo ansioso, se encontró un aumento de la ansiedad en ratones hipoproteicos. En tests que evalúan la memoria a largo plazo se encontró que los ratones malnutridos recordaban menos que los nutridos normalmente. Tanto el fenotipo de ansiedad como el de memoria de los ratones hipoproteicos pudo ser revertido por una estimulación ambiental durante 5 semanas luego del destete. Un análisis global de la expresión de miRNAs en el hipotálamo sugirió tres miRNAs (miR-187-3p, miR-132-3p y miR-369-3p) que podrían constituir parte de la base molecular del fenotipo conductual. La expresión de uno de ellos, miR-132-3p, correlacionó negativamente con la expresión de la neurotrofina BDNF. La predicción de procesos biológicos potencialmente afectados por los mRNAs blanco de los miRNAs desregulados por la malnutrición perinatal, mostró a la vía de direccionamiento axonal como una posibilidad. En base a este resultado, se decidió estudiar el estado general de mielinización del cerebro para poder visualizar si alguna de las vías axónicas principales, que relacionan al hipotálamo con el resto del sistema límbico, se encontraban afectadas por la malnutrición perinatal. Se observó una disminución en el tamaño del cíngulum en los ratones malnutridos. Siendo el cíngulum una de las vías que conectan al hipotálamo con la corteza prefrontal, se estudió la morfología de los oligodendrocitos corticales para evaluar su capacidad de mielinización. Se encontró una disminución en la complejidad de estas células, pero un aumento en la eficiencia de mielinización en ratones hipoproteicos sometidos al enriquecimiento ambiental respecto de los normales sometidos también al enriquecimiento. Las alteraciones en la conducta emotiva y cognitiva de ratones malnutridos podrían tener sus bases moleculares en la desregulación de miRNAs que afectan el direccionamiento axonal, potencialmente a través de BDNF. Por otro lado, la reversión podría estar dada, en parte, por el aumento de la eficiencia de mielinización ante el enriquecimiento ambiental. Estos resultados sugieren que es necesaria la estimulación del ambiente para expresar este fenotipo celular. De esta forma, los miRNAs desempeñarían un rol en la neuroplasticidad, permitiendo respuestas adaptativas a ambientes adversos.
Abstract:
Environmental stress during critical developmental periods, such as perinatal, affects the growth and function of the brain leading to cognitive and socio-emotional disturbances. As well as being determinant for metabolic processes, nutrition plays a fundamental role in the maturation and development of the central nervous system. Particularly, a perinatal malnutrition generates neurodevelopmental reprogramming in the offspring which could lead to neuropathological vulnerability. In this work, we studied the role of microRNAs in the establishment of cognitive and emotional deficits resulting from perinatal protein malnutrition. In addition, we evaluated the potential phenotypic reversion through environmental enrichment after weaning. A decrease in hippocampal size and delayed physical and neurological development, both males and females, in hypoproteic mice was observed. We found an increase in anxiety-like behavior in hypoproteic mice. When subjected to long term memory tests malnourished mice showed impaired memory. Both emotional and cognitive phenotypes in the hypoproteic mice could be reversed by an environmental enrichment. A global analysis of miRNAs in the hypothalamus suggested three miRNAs (miR-187-3p, miR-132-3p and miR-369-3p) that could be part of the molecular basis of the behavioral phenotype. The expression of one of them, miR-132-3p, was shown to be negatively correlated with BDNF expression. Axon guidance pathway was enriched among the pathways to be potentially regulated by the target mRNAs predicted to interact with altered miRNAs. Based on this results, we decided to study the general state of brain myelination in order to see if any of the major axonal pathways which relate the hypothalamus to the rest of the limbic system, were affected by perinatal malnutrition. A decrease in cyngulum size was observed in malnourished mice. Since cyngulum is one of the pathways that connect the hypothalamus to the prefrontal cortex, the morphology of cortical oligodendrocytes was studied to evaluate its capacity for myelination. A decrease in the complexity of these cells was found, but also an increase in the efficiency of myelination in hypoproteic mice subjected to environmental enrichment compared to normal ones also submitted to enrichment. Alterations in the emotional and cognitive behavior of malnourished mice could have molecular bases in the deregulation of miRNAs that affect axonal targeting, potentially through BDNF. On the other hand, the phenotypic reversal may be due, in part, to the increased efficiency of myelination in face of environmental enrichment. These results suggest that estimation of the environment is necessary to express this cellular phenotype. In this way, miRNAs could play a role in neuroplasticity, allowing adaptive responses to adverse environments.
Citación:
---------- APA ----------
Berardino, Bruno Gabriel. (2017). Rol de los microARNs en el establecimiento de los déficits cognitivos y emotivos derivados de una malnutrición proteica perinatal. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6148_Berardino
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Berardino, Bruno Gabriel. "Rol de los microARNs en el establecimiento de los déficits cognitivos y emotivos derivados de una malnutrición proteica perinatal". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2017.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6148_Berardino
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