Dinámica de activación y cooperación entre los receptores de la familia de ErbB y proteínas de unión a matriz extracelular en células tumorales mamarias

Toscani, Andrés Martín

Registro:

Documento:	Tesis Doctoral
Disciplina:	quimica
Título:	Dinámica de activación y cooperación entre los receptores de la familia de ErbB y proteínas de unión a matriz extracelular en células tumorales mamarias
Título alternativo:	Activación dynamics and cooperativity between ErbB receptor family and extracellular matrix receptors in breast cancer cells
Autor:	Toscani, Andrés Martín
Editor:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Filiación:	Departamento de Química Biológica
Publicación en la Web:	2018-06-29
Fecha de defensa:	2016-03-18
Fecha en portada:	2016
Grado Obtenido:	Doctorado
Título Obtenido:	Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Química Biológica
Director:	Coluccio Leskow, Federico
Consejero:	Vázquez, Elba
Jurado:	Arregui, Carlos Oscar; Novaro, Virginia; Grecco, Hernán E.
Idioma:	Español
Palabras clave:	ERB B2; COMPLEJOS DE ADHESION FOCAL; SS1-INTEGRINA; DDR1; AKTERB B2; FOCAL ADHESION COMPLEXES; SS1-INTEGRIN; DDR1; AKT
Tema:	biología/bioquímica biología/fisiología animal
Formato:	PDF
Handle:	http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5955_Toscani
PDF:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n5955_Toscani.pdf
Registro:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n5955_Toscani
Ubicación:	Dep.QUI 005955
Derechos de Acceso:	Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Toscani, Andrés Martín. (2016). Dinámica de activación y cooperación entre los receptores de la familia de ErbB y proteínas de unión a matriz extracelular en células tumorales mamarias. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5955_Toscani

Resumen:

ErbB2 es un receptor de membrana con actividad de tirosina quinasa que se localizaen formando parches o clusters cuyo tamaño depende del nivel de expresión y gradode estimulación de la célula. Pese a no haber un ligando descripto, puede seractivado por la unión de heregulina-β1 (HRG) a su homólogo ErbB3, el cual induce laformación de heterodímeros ErbB2/3. ErbB2 se expresa en la glándula mamarianormal y su desregulación en procesos de desarrollo tumoral induce un fenotipoagresivo. El objetivo de este trabajo es describir la interacción entre ErbB2 yreceptores de proteínas de matriz extracelular. Se muestra que, en contraste con lopropuesto en la literatura, ErbB2 no coexiste con β1-integrina (receptor de laminina,fibronectina y colágeno) en complejos de adhesión focal maduros. Por otro lado, ErbB2 si colocaliza con el Receptor de Dominio Discoidina 1 (DDR1), un receptortirosina-quinasa específico para colágeno, en clusters de membrana tanto en célulascon altos como bajos niveles de expresión de ErbB2. Además, se ha caracterizado lainteracción física de ErbB2 con DDR1 en modelos con de expresión endógena ymediante sobrexpresión de protenias recombinantes. Por otro lado, se demostró queel colágeno, pero no fibronectina, es capaz de regular la fosforilación de Akt encélulas tumorales mamarias. Los presentes resultados proponen a DDR1 como unnovedoso regulador de la activación la vía de Akt por HRG en células tumoralesmamarias.

Abstract:

ErbB2 is a tyrosine kinase receptor forming membrane clusters whose size dependson expression levels and stimulation of the cell. Although a ligand for ErbB2 has notyet been described, it can be activated by ErbB3 binding to heregulin-β1 (HRG),inducing heterodimerization and transphosphorylation of ErbB2. ErbB2 is expressed inthe normal mammary gland and its disregulation during cancer development leads toan aggressive phenotype. The aim of the present work is to describe the interactionbetween ErbB2 and extracellular matrix receptors in breast cancer cells. In contrastwith what has been reported in the literature, ErbB2 do not coexist with β1-integrin (laminin, fibronectin and collagen receptor) in mature Focal Adhesion Complexes. Onthe other hand, ErbB2 colocalizes with Discoidin Domain Receptor 1 (DDR1), acollagen-specific tyrosine-kinase receptor, in clusters in cells expressing high and low ErbB2 levels. It has also been characterized the physical interaction between thesetwo receptors in both endogenous and overexpressed cellular models. Furthermore,we showed that collagen, but not fibronectin, is capable of regulate Aktphosphorilation. All together these results propose DDR1 as a novel regulator of HRGactivated Akt pathway in breast cancer cells.

Citación:

---------- APA ----------

Toscani, Andrés Martín. (2016). Dinámica de activación y cooperación entre los receptores de la familia de ErbB y proteínas de unión a matriz extracelular en células tumorales mamarias. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5955_Toscani

---------- CHICAGO ----------

Toscani, Andrés Martín. "Dinámica de activación y cooperación entre los receptores de la familia de ErbB y proteínas de unión a matriz extracelular en células tumorales mamarias". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2016.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5955_Toscani

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