Diferentes estrategias para la inhibición de la expresión de las moléculas de histocompatibilidad mediadas por Brucella abortus

Velásquez, Lis N.

Registro:

Documento:	Tesis Doctoral
Disciplina:	quimica
Título:	Diferentes estrategias para la inhibición de la expresión de las moléculas de histocompatibilidad mediadas por Brucella abortus
Título alternativo:	Different strategies to inhibit major histocompatibility complex molecules expression employed by Brucella abortus
Autor:	Velásquez, Lis N.
Editor:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Filiación:	Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires - CONICET. Instituto de Medicina Experimental (IMEX).
Publicación en la Web:	2018-03-31
Fecha de defensa:	2016-03-02
Fecha en portada:	2016
Grado Obtenido:	Doctorado
Título Obtenido:	Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Química Biológica
Director:	Barrionuevo, Paula
Consejero:	García, Verónica
Jurado:	Ugalde, Juan F.; Fuertes, Mercedes B.; Palermo, Marina S.
Idioma:	Español
Palabras clave:	BRUCELLA ABORTUS; MONOCITOS; MHC-I; MHC-II; MECANISMOS DE EVASIONBRUCELLA ABORTUS; MONOCYTES; MHC-I; MHC-II; EVASION STRATEGIES
Tema:	química/química biológica
Formato:	PDF
Handle:	http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5903_Velasquez
PDF:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n5903_Velasquez.pdf
Registro:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n5903_Velasquez
Ubicación:	Dep.QUI 005903
Derechos de Acceso:	Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Velásquez, Lis N.. (2016). Diferentes estrategias para la inhibición de la expresión de las moléculas de histocompatibilidad mediadas por Brucella abortus. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5903_Velasquez

Resumen:

Brucella abortus es un patógeno intracelular capaz de establecer una infección crónica a pesar de generar vigorosas respuestas T CD4+ y CD8+. No obstante, los mecanismos que permiten la sobrevida de este patógeno en presencia de poderosas respuestas de linfocitos T no habían sido explorados. Nuestros resultados demuestran que la infección de monocitos/macrófagos humanos con B. abortus disminuye la expresión inducida por IFN-γ de las moléculas de MHC-II y MHC-I en superficie. Como consecuencia, los macrófagos infectados presentan disminuida capacidad de presentación antigénica a los linfocitos T CD4+ y CD8+, respectivamente. Sin embargo, la estrategia empleada por B. abortus en cada caso difiere notablemente. En cuanto a MHC-I, demostramos que la inhibición depende de bacterias metabólicamente activas y reside en la capacidad de B. abortus para retener dichas moléculas dentro del aparato de Golgi. Además, la neutralización de la vía del receptor de EGF revirtió de manera parcial la inhibición de MHC-I y esto indica que ligandos del receptor de EGF podrían ser los mediadores solubles de este fenómeno. En cuanto a MHC-II, demostramos que B. abortus directamente inhibe su expresión proteica al inhibir la transcripción inducida por IFN-γ de los genes de MHC-II y del transactivador de clase II (CIITA). Demostramos también que B. abortus induce la transcripción de las proteínas supresoras de la señalización de citoquinas (SOCS)-1 y -3. Finalmente, observamos que si bien B. abortus no es capaz de modificar la fosforilación de STAT-1, inhibe la expresión de la proteína IRF-1, esencial para la correcta inducción de la transcripción de CIITA. En conclusión, B. abortus orquesta estrategias notablemente diferentes para evadir las robustas respuestas adaptativas T CD4+ y CD8+ que provoca, previniendo el reconocimiento por estas células y promoviendo una infección crónica.

Abstract:

Brucella abortus is an intracellular pathogen capable of establishing a chronic infection despite eliciting vigorous CD4+ and CD8+ T cell responses. However, the mechanisms whereby this pathogen is able to survive in the presence of powerful T cell responses had not been elucidated. Our results demonstrate that infection of monocytes/macrophages with B. abortus down-modulates the IFN--induced cell surface expression of MHC-I and MHC-II molecules. As a consequence, infected macrophages have a decreased capacity to present antigens to CD4+ and CD8+ T lymphocytes, respectively. Remarkably, the strategy employed by B. abortus in each case differs noticeably. In regards to MHC-I, we demonstrated that the inhibition depends on metabolically active viable bacteria and resides on the capacity of B. abortus to retain these molecules within the Golgi apparatus. Neutralization of the EGF receptor (EGFR) pathway resulted in partial recovery of MHC-I expression which indicates that EGF-like ligands could be the soluble mediators of this phenomenon. Concerning MHC-II, we demonstrated that B. abortus directly diminishes its protein expression by inhibiting the IFN-γ-induced transcription of MHC-II genes and the MHC-II transactivator (CIITA). Also, we demonstrated that B. abortus induces the transcription of the negative regulators of IFN-γ signalling, suppressors of cytokine signalling (SOCS)-1 and 3. Finally, we observed that even though B. abortus is not able to modify STAT-1 phosphorylation, it inhibits the protein expression of IRF-1, which is essential for the adequate induction of CIITA transcription. Overall, these results indicate that B. abortus orchestrates remarkably different strategies to evade the robust adaptive CD4+ and CD8+ T cell responses it elicits, preventing the recognition by these cells and promoting a chronic infection.

Citación:

---------- APA ----------

Velásquez, Lis N.. (2016). Diferentes estrategias para la inhibición de la expresión de las moléculas de histocompatibilidad mediadas por Brucella abortus. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5903_Velasquez

---------- CHICAGO ----------

Velásquez, Lis N.. "Diferentes estrategias para la inhibición de la expresión de las moléculas de histocompatibilidad mediadas por Brucella abortus". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2016.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5903_Velasquez

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