Interacción entre circuitos excitatorios e inhibitorios en el reclutamiento de neuronas inmaduras en el hipocampo adulto

Pardi, María Belén

Registro:

Documento:	Tesis Doctoral
Disciplina:	biologia
Título:	Interacción entre circuitos excitatorios e inhibitorios en el reclutamiento de neuronas inmaduras en el hipocampo adulto
Título alternativo:	Interaction between excitatory and inhibitory circuits in the recruitment of immature adult born hippocampal neurons
Autor:	Pardi, María Belén
Editor:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Filiación:	Fundación Instituto Leloir
Publicación en la Web:	2018-03-31
Fecha de defensa:	2015-03-26
Fecha en portada:	2015
Grado Obtenido:	Doctorado
Título Obtenido:	Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Ciencias Biológicas
Director:	Marín Burgin, Antonia
Consejero:	Szczupak, Lidia
Jurado:	Murer, Gustavo; Locatelli, Fernando; Goutman, Juan D.
Idioma:	Español
Palabras clave:	NEUROGENESIS ADULTA; HIPOCAMPO; EXCITACION/INHIBICION; IMAGENES DE CALCIO; ELECTROFISIOLOGIAADULT NEUROGENESIS; HIPPOCAMPUS; EXCITATION/INHIBITION; CALCIUM IMAGING; ELECTROPHYSIOLOGY
Tema:	biología/neurociencias biología/fisiología humana
Formato:	PDF
Handle:	http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5769_Pardi
PDF:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n5769_Pardi.pdf
Registro:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n5769_Pardi
Ubicación:	Dep.BIO 005769
Derechos de Acceso:	Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Pardi, María Belén. (2015). Interacción entre circuitos excitatorios e inhibitorios en el reclutamiento de neuronas inmaduras en el hipocampo adulto. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5769_Pardi

Resumen:

La neurogénesis adulta en mamíferos produce continuamente células granulares (GC) que se integran a los circuitos del giro dentado del hipocampo. Si bien se ha demostrado la importancia de la neurogénesis adulta en procesos de aprendizaje y memoria espacial, la función de las GC nuevas es aún incierta. El objetivo de esta tesis es comprender cómo las GC generadas en el adulto contribuyen con la función del hipocampo, analizando qué capacidades de procesamiento le proveen al circuito. Las GC nacidas en el adulto maduran sus propiedades intrínsecas y sus conexiones sinápticas, alcanzando características indistinguibles de las de las GC nacidas durante el desarrollo. Por lo tanto, proponemos que es durante el proceso de maduración que las GC generadas en el adulto le proveen capacidades de procesamiento particulares al hipocampo, aportando a su función. Para poner a prueba nuestra hipótesis, estudiamos cómo los inputs provenientes de la corteza entorrinal son procesados por GC nuevas inmaduras de cuatro semanas de edad (4wpiGC) y las GC maduras generadas en el desarrollo (matGC). Se utilizó la inyección hipocampal de retrovirus para expresar proteínas fluorescentes en las GC generadas en el adulto y, luego de cuatro semanas, se obtuvieron rodajas agudas del hipocampo de los ratones inyectados. Mediante imágenes de calcio y electrofisiología, analizamos tres aspectos de la capacidad de procesamiento de información: En primer lugar, estudiamos el reclutamiento de las 4wpiGC y las matGC frente a la estimulación de la vía perforante medial (MPP), la principal aferencia al giro dentado. Observamos que las 4wpiGC se activan con estímulos más débiles que las matGC, constituyendo una población de neuronas con mayor excitabilidad. Estas diferencias están generadas por un mayor balance excitación/inhibición de las corrientes evocadas en las 4wpiGC, dado por una inhibición menor y más lenta en comparación con las matGC. En segundo lugar, analizamos la habilidad de las GC de integrar o separar dos inputs de la MPP. Los resultados muestran que hay un mayor porcentaje de 4wpiGC que de matGC que responde frente a la estimulación de dos inputs independientes, lo cual sugiere que las 4wpiGC son más integradoras y las matGC, más selectivas. Esta característica de las 4wpiGC es transitoria, dado que cuando las GC nacidas en el adulto maduran se comportan como las matGC, nacidas durante el desarrollo. Por último, estudiamos la capacidad de las GC de decodificar información temporal. Estimulando la MPP con trenes de pulsos a distintas frecuencias, observamos una mayor activación de las 4wpiGC a todas las frecuencias estudiadas, si bien tanto las 4wpiGC como las matGC se comportan como filtros pasa bajos. Los circuitos inhibitorios son los principales responsables de las diferencias observadas en la activación, tanto entre 4wpiGC y matGC, como entre las frecuencias. Concluimos que la neurogénesis adulta le provee al hipocampo de poblaciones de GC inmaduras que presentan capacidades de procesamiento únicas. La inhibición surge como un mecanismo que genera heterogeneidad de respuestas en las poblaciones de GC del giro dentado.

Abstract:

Adult neurogenesis in mammals continuously generates granule cells (GC) that mature and integrate into the hippocampal dentate gyrus circuitry. Although adult hippocampal neurogenesis has been implicated in cognitive processes related to spatial learning and memory, the specific role of new GC remains unclear. In this thesis, we aim to understand how adult-born GC contribute to the hippocampal function, addressing the question of what processing features they provide to the circuit. Adult-born GC mature along several weeks, changing their intrinsic properties and synaptic connectivity to the network, becoming indistinguishable from the GC generated during development. We, therefore, propose that it is when they are still immature that adult-born GC provide unique processing capacities, contributing to the hippocampal function. To test our hypothesis, we studied how inputs arriving from the entorhinal cortex are processed by immature four week-old adult-born GC (4wpiGC) and mature GC generated in development (matGC). Adult-born GC were retrovirally labeled to express fluorescent proteins in adult mice, and acute hippocampal slices were prepared 4 weeks post retroviral injection. Three main aspects of processing function were analyzed with calcium imaging and electrophysiological recordings: First, we studied the recruitment of 4wpiGC and matGC after stimulation of the medial perforant path (mPP), the main afferent pathway to the dentate gyrus. We found that 4wpi GC are activated with weaker inputs than matGC, representing a population of neurons with higher excitability. These activation differences are generated by an enhanced excitation/inhibition balance of evoked currents in 4wpiGC, given by a smaller and slower inhibition compared to matGC. Second, we analyzed neurons’ ability to separate or integrate independent mPP inputs. Results show there is a higher percentage of 4wpiGC which respond to two inputs than that of matGC, suggesting 4wpiGC are good integrators of information, whereas matGC are more specific in their responses. In addition, we showed that there is a temporal window for the differential processing of inputs by immature GC, since adult born GC, when already mature, behave as matGC, produced during development. Last, we studied GC capacity to decode frequency information. Stimulation with trains of different frequencies showed that 4wpiGC present higher levels of activation than matGC at all studied frequencies, though both behave as low-pass filters. Both, differences in activation between 4wpiGC and matGC, and between frequencies, are mainly generated by inhibitory circuits. We conclude that adult neurogenesis provides the hippocampus with populations of continuously renewing immature GC which present unique processing capacities. Inhibition emerges as a mechanism which generates heterogeneity of responses among the GC populations of the dentate gyrus.

Citación:

---------- APA ----------

Pardi, María Belén. (2015). Interacción entre circuitos excitatorios e inhibitorios en el reclutamiento de neuronas inmaduras en el hipocampo adulto. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5769_Pardi

---------- CHICAGO ----------

Pardi, María Belén. "Interacción entre circuitos excitatorios e inhibitorios en el reclutamiento de neuronas inmaduras en el hipocampo adulto". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2015.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5769_Pardi

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