Registro:
| Documento: | Tesis Doctoral |
| Disciplina: | quimica |
| Título: | Regulación del fenotipo y funcionalidad de las células Natural Killer humanas por IL-23 e IL-27, nuevas citoquinas de la familia de IL-12 |
| Título alternativo: | Regulation of human NK cell effector functions and phenotype by IL-23 and IL-27, new cytokines of the IL-12 family |
| Autor: | Ziblat, Andrea |
| Editor: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
| Filiación: | Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME). Laboratorio de Fisiopatología de la Inmunidad Innata
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| Publicación en la Web: | 2016-04-11 |
| Fecha de defensa: | 2015-03-30 |
| Fecha en portada: | 2015 |
| Grado Obtenido: | Doctorado |
| Título Obtenido: | Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Química Biológica |
| Director: | Zwirner, Norberto Walter |
| Director Asistente: | Fuertes, Mercedes Beatriz |
| Consejero: | Rabinovich, Gabriel Adrián |
| Jurado: | Pérez Leirós, Claudia; Isturiz, Martín A.; Chuluyan, Héctor E. |
| Idioma: | Español |
| Palabras clave: | CELULAS NK; IL-23; IL-27; IL-18; SECRECION DE IFN-GAMMA; CITOTOXICIDAD CELULARNK CELLS; IL-23; IL-27; IL-18; IFN-GAMMA SECRETION; CYTOTOXICITY |
| Tema: | biología/inmunología
química/química biológica
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| Formato: | PDF |
| Handle: |
http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5747_Ziblat |
| PDF: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n5747_Ziblat.pdf |
| Registro: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n5747_Ziblat |
| Ubicación: | Dep.QUI 005747 |
| Derechos de Acceso: | Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Ziblat, Andrea. (2015). Regulación del fenotipo y funcionalidad de las células Natural Killer humanas por IL-23 e IL-27, nuevas citoquinas de la familia de IL-12. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5747_Ziblat |
Resumen:
Las células NK son células del sistema inmune, críticas en la defensa contra células tumoralesy células infectadas, que se activan luego de sensar señales a través de receptores activadores y poracción de citoquinas secretadas por macrófagos y células dendríticas (CD), entre las cuales IL-12 esconsiderada una de las más relevantes. Recientemente se han descripto nuevos miembros de lafamilia de IL-12, entre ellos IL-23 e IL-27. IL-23 posee efectos pro-inflamatorios, pero existen datoscontradictorios en cuanto a su rol en el contexto tumoral. En cambio, IL-27 induce una potenterespuesta anti-tumoral, pero posee efectos tanto pro- como anti-inflamatorios. Debido a que elefecto de estas citoquinas sobre las células NK humanas aún no ha sido investigado, el objetivo deesta tesis doctoral fue estudiar el efecto de IL-23 e IL-27 sobre estas células. En primer lugar,demostramos que IL-23 e IL-27 secretadas por CD contribuyen a estimular la producción de IFN-γ porcélulas NK. Mediante el empleo de inhibidores farmacológicos, demostramos que la estimulación decélulas NK con las citoquinas recombinantes indujo la producción de IFN-γ a través de la activación delas vías de JNK, PI3K, MEK1/2, NF-κB y mTOR, y que IL-27 activó además a STAT-1. Observamostambién que tanto IL-23 como IL-27 generaron un efecto de priming para IL-18, exhibiendo estascitoquinas un efecto sinérgico con IL-18 para la secreción de IFN-γ. En el caso de IL-27, dicho efectoinvolucró un aumento en la expresión de T-bet y del receptor de IL-18. A su vez, ambas citoquinasindujeron un aumento en la expresión de los marcadores de activación celular CD25 y CD69, ypotenciaron la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. IL-27, pero no IL-23, estimuló larespuesta citotóxica de las células NK de manera dependiente de NKp46 y de las vías de NF-κB ymTOR, a través de la vía secretoria y de TRAIL, pero no la de FasL. Detectamos además que IL-18potenció la actividad citotóxica inducida por IL-27 a través de la inducción de un aumento en laexpresión de ICAM-1 en las células blanco mediado por IFN-γ. En conjunto estos resultados indicanque IL-23 e IL-27 estimulan las funciones efectoras de las células NK, lo que puede ser relevantedurante situaciones tanto fisiológicas como patológicas.
Abstract:
NK cells are immune cells, critical during immunity against intracellular infections andtumors, that became activated after recognition through activating receptors and macrophage anddendritic cell (DC)-derived cytokines, among which IL-12 is considered to be one of the mostrelevant. New members of the IL-12 family have been recently described, including IL-23 and IL-27. IL-23 display pro-inflammatory properties, however its role during the anti-tumor immune responseis controversial. On the other hand, IL-27 induces a potent anti-tumor immune response, but showspro- and anti-inflammatory effects. The effect of these cytokines on human NK cells has not been yetstudied, thus the objective of this doctoral thesis was to study the effects of IL-23 and IL-27 onhuman NK cells. We first demonstrated that DC-derived IL-23 and IL-27 induced an enhancedproduction of NK cell-derived IFN-γ through the activation of JNK, PI3K, MEK1/2, NF-κB and mTORpathways. In addition, IL-27 also activated the STAT-1 pathway. We also observed that IL-23 as wellas IL-27-primed NK cells for IL-18-induced IFN-γ secretion, showing a synergistic effect, which in thecase of IL-27 was associated with upregulation of T-bet and IL-18 receptor expression. Moreover,both cytokines induced upregulation of the activation markers CD25 and CD69 and enhanced theantibody-dependent cell-mediated cytotoxicity. IL-27, but not IL-23, stimulated NKp46-dependent NKcell-mediated cytotoxicity through NF-κB and mTOR pathways. In addition, the TRAIL and secretorypathways, but not Fas-FasL interaction, are involved in this effect. We have also observed that IL-18enhanced the IL-27-induced cytotoxic activity through the upregulation of ICAM-1 on target cells,mediated by IFN-γ. Together our results show that IL-23 and IL-27 stimulate NK cell effectorfunctions, which may be relevant during different physiological as well as pathological situations.
Citación:
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Ziblat, Andrea. (2015). Regulación del fenotipo y funcionalidad de las células Natural Killer humanas por IL-23 e IL-27, nuevas citoquinas de la familia de IL-12. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5747_Ziblat
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Ziblat, Andrea. "Regulación del fenotipo y funcionalidad de las células Natural Killer humanas por IL-23 e IL-27, nuevas citoquinas de la familia de IL-12". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2015.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5747_Ziblat
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