Los factores de transcripción Etv4 y Etv5 como mediadores de la respuesta neurotrófica y el desarrollo

Fontanet, Paula A.

Registro:

Documento:	Tesis Doctoral
Disciplina:	biologia
Título:	Los factores de transcripción Etv4 y Etv5 como mediadores de la respuesta neurotrófica y el desarrollo
Título alternativo:	Etv4 and Etv5 transcription factors as mediators of neurotrophic factor signaling and development
Autor:	Fontanet, Paula A.
Editor:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Filiación:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina
Publicación en la Web:	2016-05-19
Fecha de defensa:	2015-03-17
Fecha en portada:	2015
Grado Obtenido:	Doctorado
Título Obtenido:	Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Ciencias Biológicas
Director:	Ledda, María Fernanda
Consejero:	Romano, Arturo
Jurado:	Lanuza, Guillermo Marcos; Gelman, Diego; Schinder, Alejandro
Idioma:	Español
Tema:	biología/ biología/neurociencias
Formato:	PDF
Handle:	http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5675_Fontanet
PDF:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n5675_Fontanet.pdf
Registro:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n5675_Fontanet
Ubicación:	Dep.BIO 005675
Derechos de Acceso:	Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Fontanet, Paula A.. (2015). Los factores de transcripción Etv4 y Etv5 como mediadores de la respuesta neurotrófica y el desarrollo. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5675_Fontanet

Resumen:

El preciso desarrollo de las conexiones neuronales es esencial para el correcto funcionamiento del sistemanervioso, y la falta de precisión en este proceso está asociada al desarrollo de diferentes patologías. Laformación de los circuitos neuronales depende de la interacción de factores celulares intrínsecos yextrínsecos, que regulan la transmisión de la información en el sistema nervioso. Entre estos, los factoresneurotróficos (FN) cumplen roles esenciales en el mantenimiento y sobrevida, crecimiento dendrítico yaxonal, sinaptogénesis y plasticidad sináptica de distintas poblaciones neuronales del sistema nervioso centraly periférico. Para ello estos factores inducen la expresión de programas transcripcionales específicosimplicados en el desarrollo neuronal. Durante los últimos años, las evidencias indican que diversos aspectosdel desarrollo neuronal están dirigidos por la expresión de combinaciones específicas de factorestranscripcionales. Es por ello que uno de los desafíos de la neurobiología del desarrollo es entender comomúltiples señales son integradas por las neuronas en programas transcripcionales que generan patronesespecíficos de conectividad. El objetivo general de este proyecto es identificar nuevos elementos de los programas transcripcionales y víasde señalización disparadas por los factores neurotróficos, para controlar la conectividad de distintaspoblaciones neuronales del sistema nervioso central y periférico. Con el objeto de identificar genes involucrados en la diferenciación neuronal hemos realizado ensayos deexpresión génica diferencial en un modelo celular análogo a neuroblastos en proliferación, que en presenciadel factor de crecimiento nervioso (NGF, nerve growth factor) detienen su división celular y adquieren unfenotipo neuronal. Este ensayo permitió identificar dos genes que codifican para dos factores detranscripción denominados: Etv4 (también conocido como E1AF o Pea3) y Etv5 (también conocido como Erm)que son inducidos por NGF. En la primera sección de este trabajo demostramos que estos dos miembros de la familia Pea3 sonexpresados en neuronas sensoriales que responden a NGF durante el período de inervación cutánea y soninducidos local y distalmente por esta neurotrofina. Ensayos de pérdida y ganancia de función para Etv4 o Etv5, indicaron que estos factores son esenciales en el crecimiento neurítico de las neuronas sensorialesinducidas por NGF sugiriendo que estos factores cumplen un rol fisiológico durante el período de inervaciónperiférica inducida por esta neurotrofina. En este trabajo también mostramos que Etv4 y Etv5 son expresados en neuronas hipocampales de las áreas CA1, CA3 y el giro dentado. Describimos que estos factores son inducidos en neuronas hipocampalescultivadas en respuesta al factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF, brain derived neurotrofic factor) yutilizando ensayos de inmunoprecipitación in vivo, mostramos que Etv4 y Etv5 interactúan en el hipocampo. Análisis in vitro de pérdida y ganancia de función indicaron que estos factores median los efectos decrecimiento y ramificación del árbol dendrítico disparados por la neurotrofina BDNF en neuronashipocampales. El estudio de animales deficientes para Etv4 y Etv5 evidenció un importante rol de estosfactores transcripcionales en el desarrollo de la conectividad neuronal hipocampal. En resúmen, nuestros resultados demuestran que Etv4 y Etv5 son moleculas esenciales del programatranscripcional disparado por neurotrofinas que llevan al correcto establecimiento de las conexionesneuronales.

Abstract:

Construction of the neural networks depends largely on the precision with which neuronal circuits areestablished during development. The accuracy of this process is fundamental for normal nervous systemfunction and its aberrant connectivity leads to nervous system disorders. The accuracy of this processdepends on the combined actions of extrinsic and intrinsic factors. Between them, neurotrophic factors playkey roles in the maintenance and survival of different neuronal populations, dendritic and axonal sprouting,synaptogenesis and synaptic plasticity in the peripheral and central nervous system. To this end, the solublefactors induce the expression of specific transcriptional programs involved in neuronal development. In recentyears, the evidence indicates that several aspects of neural development are driven by the expression ofspecific combinations of transcription factors. Identifying the transcriptional programs and signallingpathways triggered by extracellular cues that control neuronal circuit formation will be of great importance inorder to be able to decipher and understand the functioning of mature nervous system. Our general aim focuson the identification of transcriptional programs and signaling pathways triggered by extracellular cues, suchas neurotrophic factors, to control the connectivity between specific populations of central and peripheralneurons. In order to identify genes involved in neuronal differentiation and proliferation of neuronal precursors weperformed differential gene expression assays in a cellular model analogous to proliferating neuroblasts whichin the presence of nerve growth factor (NGF) stops cell division and acquire a neuronal phenotype. This assayallowed us to identify, among others, genes encoding two transcription factors named Etv4 (also known as E1AF, E1A enhancer binding protein) and Etv5 (also known as Erm, ETS related molecule). In this thesis westudied the role of Etv4 and Etv5 in the development of different neuronal type, in central or peripheralnervous system. In the first part of this work we demonstrate that this two members of the Pea3 family are expressed insensory neurons positive for the NGF receptor, TrkA, during the period of cutaneous innervation and areinduced by this neurotrophin. Lost and gain of function assays for Etv4 and Etv5 indicated that these factorsare essential for the neurite growth of sensory neurons induced by NGF, suggesting that these factors play aphysiological role during the period of peripheral innervation induced by this neurotrophin. In this work we also present data that demonstrate that Etv4 and Etv5 are expressed by CA1, CA3hippocampal neurons and cells from the dentate gyrus. We describe that these transcriptional factors areinduced in hippocampal neuron cultures in response to brain derived neurotrophc factor (BDNF) andimmunoprecipitation assays from hippocampus showed that Etv4 and Etv5 interacts in vivo. Moreover, invitro, lost and gain of function assays indicated that these factors mediate dendrite branching and outgrowthtriggered by the BDNF in hippocampal neurons. Animals deficient in Etv4 evidenced a crucial role of it in thedevelopment of hippocampal connectivity. In summary, our results demonstrate that Etv4 and Etv5 are essential molecules of the transcriptionalprogram triggered by neurotrophins that leads to the correct establishment of the neuronal connections.

Citación:

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Fontanet, Paula A.. (2015). Los factores de transcripción Etv4 y Etv5 como mediadores de la respuesta neurotrófica y el desarrollo. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5675_Fontanet

---------- CHICAGO ----------

Fontanet, Paula A.. "Los factores de transcripción Etv4 y Etv5 como mediadores de la respuesta neurotrófica y el desarrollo". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2015.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5675_Fontanet

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