Registro:
| Documento: | Tesis Doctoral |
| Disciplina: | biologia |
| Título: | La disrupción específica del receptor dopaminérgico D2 en lactotropos devela un rol de la prolactina en el control de la ingesta y el metabolismo |
| Título alternativo: | Selective disruption of dopamine D2 receptors in pituitary lactotropes reveals a role of prolactin in metabolism and food intake regulation |
| Autor: | Luque, Guillermina María |
| Editor: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
| Filiación: | Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME). Laboratorio de Regulación Hipofisaria
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| Publicación en la Web: | 2015-08-20 |
| Fecha de defensa: | 2015-03-12 |
| Fecha en portada: | 2015 |
| Grado Obtenido: | Doctorado |
| Título Obtenido: | Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Ciencias Biológicas |
| Director: | Becú de Villalobos, Damasia |
| Consejero: | Romano, Arturo |
| Jurado: | Perone, Marcelo J.; Wald, Miriam R.; Spinedi, Eduardo |
| Idioma: | Español |
| Palabras clave: | RECEPTOR DE DOPAMINA TIPO2; PROLACTINA; INGESTA; ADIPOSIDAD; HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSADOPAMINE RECEPTOR TYPE 2; PROLACTIN; FOOD INTAKE; ADIPOSITY; GLUCOSE HOMEOSTASIS |
| Tema: | biología/endocrinología
biología/biología molecular y celular
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| Formato: | PDF |
| Handle: |
http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5673_Luque |
| PDF: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n5673_Luque.pdf |
| Registro: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n5673_Luque |
| Ubicación: | Dep.BIO 005673 |
| Derechos de Acceso: | Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Luque, Guillermina María. (2015). La disrupción específica del receptor dopaminérgico D2 en lactotropos devela un rol de la prolactina en el control de la ingesta y el metabolismo. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5673_Luque |
Resumen:
La prolactina es una hormona altamente versátil secretada principalmente por loslactotropos de la hipófisis anterior. Su función en la reproducción y fertilidad ha sido muyestudiada, pero poco se sabe de su acción en la regulación del peso corporal y el metabolismo. Altos niveles de prolactina se observan durante la preñez y la lactancia, estados en los que sefavorece la hiperfagia. Durante la preñez, los mecanismos normales que regulan el apetito sonmodificados para generar un balance energético positivo, incrementando la ingesta y losreservorios grasos para abastecer el requerimiento del feto en crecimiento, y ser utilizadosposteriormente en la lactancia. Existen numerosos resultados que apoyan la hipótesis de que la prolactina posee un rolsignificativo en la regulación del peso corporal. Por ejemplo, el ratón deficiente del receptor deprolactina presenta peso corporal y depósitos de grasa disminuidos, la administración de prolactinaestimula la ingesta de alimento, y niveles elevados de esta hormona de manera crónica (comoocurre durante la preñez) incrementan la ingesta posiblemente por la inducción de una resistenciaa leptina. Sin embargo, ratones macho conteniendo hipófisis ectópicas muestran sólo un mínimoincremento en el peso corporal con un descenso en el tejido adiposo, y ratones hembra quesobreexpresan prolactina no muestran modificaciones en el peso. Por otro lado, en nuestrolaboratorio hemos descripto que los ratones hembra carentes del receptor de dopamina D2 entodo su organismo (Drd2-/-) presentan una hiperprolactinemia crónica e hiperplasia hipofisaria,pero con pesos corporales y niveles de ingesta similares a los ratones salvajes. Cabe destacar, queel ratón Drd2-/- no resultaría un modelo óptimo para el estudio de los efectos de altos niveles deprolactina en el balance energético, dada la importancia fundamental de los receptores dedopamina D2 (RD2s) centrales en las adicciones y los mecanismos de recompensa relacionados alcomportamiento alimenticio. La evidencia disponible sugiere que la falta de RD2s centrales en elratón Drd2-/- podría estar activando mecanismos compensatorios para limitar finalmente la ingestade alimento en este modelo hiperprolactinémico. Por lo tanto, nuestra hipótesis sostiene que la deleción específica de los RD2s solamente enlactotropos nos permitiría estudiar los efectos de altos niveles de prolactina en la ingesta yadiposidad, sin los efectos solapados, fisiológicos y patofisiológicos, presentes en el modelomutante knockout global. Para ello usamos ratones carentes de los RD2s solamente en lactotropos (lacDrd2KO)generados por la tecnología Cre LoxP. Las hembras presentaron hiperprolactinemia crónica ehiperplasia hipofisaria, relacionada a un aumento en la proliferación celular y angiogénesis, resultando un modelo ideal para el estudio de prolactinomas resistentes a agonistasdopaminérgicos. Presentan, por otra parte, un eje de GH conservado. En los ratones hembralacDrd2KO, pero no los machos, la hiperprolactinemia se asoció a un incremento en el pesocorporal relacionado a mayores los niveles de ingesta. En cuanto a la regulación de la ingesta, enel hipotálamo observamos una expresión incrementada del péptido orexigénico Npy, mientras quelos niveles de Pomc y Ppo no se vieron alterados (en contraste con los resultados previamenteobtenidos en los ratones Drd2-/-). Determinamos a su vez, una posible resistencia a la leptina. Esdecir que en este nuevo contexto, pudimos determinar un efecto orexigénico de la prolactina,mediado por una acción hipotalámica sobre la expresión del neuropéptido Npy. Se evidenció,además, un incremento significativo en los depósitos de grasa, tamaño de los adipocitos,triglicéridos y ácidos grasos no esterificados séricos, como consecuencia de una disminución en laexpresión de enzimas lipolíticas en el tejido adiposo. A nivel hepático, el ratón hembra lacDrd2KOtambién presentó adiposidad incrementada, con aumento en los triglicéridos hepáticos, que no serelacionó a cambios en la expresión de enzimas lipogénicas/lipolíticas, pero sí al aumento defactores de transcripción que estimulan la lipogénesis mediada por glucosa. A su vez, los ratoneshembra lacDrd2KO presentaron una intolerancia a la glucosa y deficiencia en la liberación deinsulina, sin resistencia a la misma. Nuestros resultados revelan un rol fundamental de la prolactina en la ingesta y adiposidad eilustran el valor de estudiar modelos transgénicos tejido específicos, para evaluar mecanismospatofisiológicos, de otra manera enmascarados en mutantes nulos o animales tratados con agentesfarmacológicos.
Abstract:
Prolactin is a pleiotropic hormone secreted by lactotropes in the anterior pituitary gland. Although its role in reproduction and fertility has been extensively studied, less is known about itsaction on metabolism and body weight regulation. The high prolactin levels typically observed inpregnant and lactating females contribute to a hyperphagic state. During pregnancy, the normalhomeostatic mechanisms regulating appetite are modified to generate a state of positive energybalance, increasing food intake and fat storage to supply the growing fetus with its energyrequirements and to be used during lactation. Consistent with the hypothesis that prolactin has a significant role in the regulation of bodyweight, prolactin receptor deficient mice exhibit lower body weight and reduced fat mass, prolactinadministration stimulates food intake, and chronically elevated prolactin levels, such as those seenduring pregnancy, increase food intake, probably by inducing a state of leptin resistance. However,male mice bearing ectopic pituitary glands show a small increase in body weight with a decline infat mass, and female mice overexpressing prolactin do not show greater body weight. Furthermore, we found that female mice lacking dopamine D2 receptors (Drd2-/-) exhibit chronichyperprolactinemia and pituitary lactotrope hyperplasia but have body weight similar to that ofwild-type females in adulthood as well as food intake. However, Drd2-/- mice are not an optimalmodel to study the effects of chronic hyperprolactinemia on energy balance, given the fundamentalimportance of central dopamine D2 receptors (D2Rs) in addiction and reward mechanisms relatedto feeding behavior. The available evidence suggests that lack of central D2Rs in the Drd2-/- modelmight activate compensatory mechanisms that could ultimately limit food intake in thishyperprolactinemic transgenic model. Therefore, we hypothesize that limiting Drd2 ablation specifically in lactotropes would allowus to study the effect of high prolactin secretion on food intake and adiposity, without theconfounding physiological and pathophysiological mechanisms present in global null allele Drd2mutants. We used conditional mutant mice lacking D2Rs in pituitary lactotropes (lacDrd2KO)performed by Cre loxP technology. LacDrd2KO female mice exhibited chronic hyperprolactinemiaand pituitary hyperplasia related to an increase in proliferation and angiogenesis, being anexcellent animal model for the study of dopamine resistant prolactinomas. They also present apreserved GH axis. In lacDrd2KO female, but not male mice, hyperprolactinemia was associatedwith increased body weight and food intake. Hypothalamic Npy mRNA expression was increased,while Pomc and Ppo mRNA levels were unaltered (in contrast to results in global D2R knockoutmice). In addition, a state of leptin resistance was shown. Thus, the orexigenic effect of prolactin and its action on hypothalamic Npy expression were fully evidenced, leading to increased foodintake. Marked increments in fat depots, adipocyte size, serum triglycerides, and nonesterified fattyacid levels were seen as a consequence of a decrease in lipolytic enzymes in adipose tissue. On theother hand, the liver of female lacDrd2KO mice had increased lipid content as indicated by oil redstaining and triglyceride content, which was not related to changes in lipogenic/lipolytic enzymeexpression, but with an increase in mRNA expression of lipogenic transcription factor regulated byglucose. Furthermore, lacDrd2KO female mice had glucose intolerance, deficient insulin secretionbut a preserved response to it. Our results highlight an important role of prolactin in the regulation of food intake andadiposity and illustrate the value of studying cell-specific mutant mice to disentangle thepathophysiological mechanisms otherwise masked in null allele mutants or in animals treated withpervasive pharmacological agents.
Citación:
---------- APA ----------
Luque, Guillermina María. (2015). La disrupción específica del receptor dopaminérgico D2 en lactotropos devela un rol de la prolactina en el control de la ingesta y el metabolismo. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5673_Luque
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Luque, Guillermina María. "La disrupción específica del receptor dopaminérgico D2 en lactotropos devela un rol de la prolactina en el control de la ingesta y el metabolismo". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2015.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5673_Luque
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