Registro:
| Documento: | Tesis Doctoral |
| Disciplina: | biologia |
| Título: | El papel de la interacción entre neuronas y glía mediada por S100B/RAGE en la propagación del daño luego de la isquemia cerebral |
| Título alternativo: | Role of S100B/RAGE mediated neuro-glial crosstalk in damage propagation after brain ischemia |
| Autor: | Villarreal, Alejandro |
| Editor: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
| Filiación: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Biología Celular y Neurociencias Prof. E. De Robertis
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| Publicación en la Web: | 2015-06-08 |
| Fecha de defensa: | 2014-06-18 |
| Fecha en portada: | 2014 |
| Grado Obtenido: | Doctorado |
| Título Obtenido: | Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Ciencias Biológicas |
| Director: | Ramos, Alberto Javier |
| Consejero: | Paz, Dante Agustín |
| Jurado: | Boccaccio, Graciela Lidia; Rosenstein, Ruth Estela; Bellini, María José |
| Idioma: | Español |
| Palabras clave: | ISQUEMIA; ASTROCITOS; GLUTAMATO; S100B; RAGE; NF KBISCHEMIA; ASTROCYTES; GLUTAMATE; S100B; RAGE; NF KB |
| Tema: | biología/neurociencias
biología/biomedicina
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| Formato: | PDF |
| Handle: |
http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5543_Villarreal |
| PDF: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n5543_Villarreal.pdf |
| Registro: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n5543_Villarreal |
| Ubicación: | Dep.BIO 005543 |
| Derechos de Acceso: | Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Villarreal, Alejandro. (2014). El papel de la interacción entre neuronas y glía mediada por S100B/RAGE en la propagación del daño luego de la isquemia cerebral. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5543_Villarreal |
Resumen:
La isquemia cerebral es un grave problema para la Salud Pública en países emergentescomo la Argentina. Aún no se conocen completamente los mecanismos celulares ymoleculares que participan de la propagación del daño desde la zona del infarto isquémico (core) hacia las zonas cercanas del cerebro que se definen como área de la penumbraisquémica. Esta expansión del daño hacia zonas distales a la lesión isquémica original es loque define el mal pronóstico de los pacientes. Las moléculas asociadas al daño o DAMP (del inglés Damage Associatted Molecular Pattern) como la proteína astroglial S100B aumentan en el espacio extracelular luego de laisquemia y son capaces de activar la respuesta inmune innata mediada por los receptoresde patrones moleculares (PRR, del inglés Pattern Recognition Receptor). Considerando que S100B ha demostrado tener acciones sobre astrocitos y neuronas en cultivo, nuestrahipótesis de trabajo propuso que la liberación local de S100B desde el core isquémicoactivaría el PRR RAGE, facilitando la respuesta inflamatoria, y extendería así el daño haciael tejido cerebral circundante. Utilizando un modelo de isquemia cerebral en animales de experimentación,administraciones intra-corticales de S100B purificada, cultivos puros neuronales y cultivosenriquecidos en astrocitos pudimos establecer que: i) S100B induce la sobrevida o muerteneuronal en neuronas expuestas a excitotoxicidad por glutamato en una forma dependientede la dosis, de la expresión de RAGE y de la activación del factor de transcripción NF-κB; ii) S100B facilita la conversión de los astrocitos hacia el fenotipo reactivo proinflamatorio enforma RAGE/NF-κB dependiente; iii) S100B liberada desde un foco en el parénquimacerebral induce cambios en astrocitos similares a los observados días después de la lesiónisquémica. En función de nuestros resultados proponemos que en las zonas vecinas al core isquemico S100B tendría efectos neurodegenerativos directos o en forma secundaria promoviendo laconversión astroglial hacia un fenotipo proinflamatorio activando la ruta RAGE/NF-κB. Estacascada intracelular emerge como un tentador blanco molecular para futuras estrategiasterapéuticas.
Abstract:
Brain ischemia represents a serious problem for Public Health in developing countries suchas Argentina. The molecular and cellular mechanisms that participate in damagepropagation from the ischemic infarct region (core) towards neighbor regions of the brain (defined as ischemic penumbra) are not fully understood. The penumbra damagedetermines the bad prognosis for patient outcome. Damage associated molecular patterns (DAMPs) like astroglial protein S100B are increasedin the extracellular space after ischemia and are capable of activating innate immuneresponse by engaging pattern recognition receptors (PPR). Considering that S100B hasshown to have effects on astrocytes and neurons in vitro, our work hypothesis proposed thatlocal release of S100B from the ischemic core could activate the PRR receptor named RAGE, facilitating inflammatory response and expanding damage to the limiting regions ofbrain tissue. Using an experimental model of brain ischemia in laboratory animals, intra-cortical infusionsof purified S100B and neuronal or astroglial cultures we have been able to establish that: i) S100B promotes death or survival in neurons exposed to glutamate induced excitotoxicity ina dose dependent manner and requiring, RAGE expression and activation of transcriptionfactor NF-κB ii) S100B facilitates astrocyte conversion towards a reactive and proinflamatoryphenotype in a RAGE/NF-κB dependent manner; iii) S100B released from a focal spot inbrain parenchyma induces changes on astrocytes that are similar to those observed inischemic injury in vivo. Based on our results we propose that S100B might have neurodegenerative effects directlyon neurons or indirectly by promoting the astroglial conversion towards a pro-immflamatoryphenotype after engaging the RAGE/NF-κB pathway. This intracellular pathway emerges asa tempting molecular target for future therapeutic strategies.
Citación:
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Villarreal, Alejandro. (2014). El papel de la interacción entre neuronas y glía mediada por S100B/RAGE en la propagación del daño luego de la isquemia cerebral. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5543_Villarreal
---------- CHICAGO ----------
Villarreal, Alejandro. "El papel de la interacción entre neuronas y glía mediada por S100B/RAGE en la propagación del daño luego de la isquemia cerebral". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2014.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5543_Villarreal
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