Caracterización de los mecanismos celulares involucrados en la regresión tumoral según la dependencia hormonal de los tumores mamarios

Polo, María Laura

Registro:

Documento:	Tesis Doctoral
Disciplina:	biologia
Título:	Caracterización de los mecanismos celulares involucrados en la regresión tumoral según la dependencia hormonal de los tumores mamarios
Título alternativo:	Characterization of the cellular mechanisms involved in tumor regression using mammary carcinomas with different stages of hormone dependence
Autor:	Polo, María Laura
Editor:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Filiación:	Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME)
Publicación en la Web:	2014-08-22
Fecha de defensa:	2014
Fecha en portada:	2014
Grado Obtenido:	Doctorado
Título Obtenido:	Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Ciencias Biológicas
Director:	Novaro, Virginia
Consejero:	Arzt, Eduardo
Jurado:	Curino, Alejandro; Vázquez, Elba; Kordon, Edith Claudia
Idioma:	Español
Palabras clave:	PARENQUIMA TUMORAL; ESTROMA TUMORAL; TERAPIA ENDOCRINA; VIA PI3K/AKT; REGRESION TUMORALTUMOR PARENCHYMA; TUMOR STROMA; ENDOCRINE THERAPY; PI3K/AKT PATHWAY; TUMOR REGRESSION
Tema:	biología/biomedicina
Formato:	PDF
Handle:	http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5486_Polo
PDF:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n5486_Polo.pdf
Registro:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n5486_Polo
Ubicación:	Dep.BIO 005486
Derechos de Acceso:	Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Polo, María Laura. (2014). Caracterización de los mecanismos celulares involucrados en la regresión tumoral según la dependencia hormonal de los tumores mamarios. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5486_Polo

Resumen:

Las similitudes morfológicas y fenotípicas entre los carcinomas mamarios más frecuentesen mujeres (carcinomas ductales, positivos para los receptores de estrógenos (ER) y progesterona (PR)), y el modelo de carcinomas mamarios murinos inducidos con acetato demedroxiprogesterona (MPA), hacen de este modelo una herramienta útil para estudiar losmecanismos celulares asociados al tratamiento antitumoral con agentes endocrinos (antagonistasdel ER y PR), e inhibidores de quinasas, entre otros. En este trabajo de Tesis hemos evaluado en el modelo de carcinomas mamarios inducidoscon MPA, mecanismos tempranos de regresión tumoral asociados al tratamiento endocrino con elantiprogestágeno mifepristona (MFP) y el inhibidor de PI3K wortmanin (WORT). En vista de laevidencia clínica actual, que demuestra que la combinación de agentes endocrinos e inhibidoresde la vía PI3K/Akt resulta beneficiosa para el tratamiento adyuvante de pacientes con tumores ERy PR positivos, y de los estudios que señalan a los antiprogestágenos como una terapia válidapara el tratamiento del cáncer de mama, creemos que este trabajo resulta valioso ya queconstituye el primer estudio realizado en un modelo experimental de cáncer de mama en donde seevalúan los efectos de la terapia combinada de antiprogestágenos e inhibidores de PI3K. Analizando variantes tumorales que representan distintos estadios dentro de la progresióndel cáncer de mama (desde la hormono-dependencia a la resistencia endocrina), comprobamosque los agentes MFP y WORT poseen mecanismos diferenciales de acción, tanto en elparénquima como en el estroma tumoral. Dichos mecanismos posibilitan en ciertas variantes quela combinación de ambos sea más efectiva que el tratamiento con cada droga por separado, y queen otras variantes, en cambio, la combinación no sea beneficiosa. De acuerdo a la crecienteimportancia que ha adquirido el microambiente tumoral tanto en la regulación del crecimiento delos tumores como en la respuesta a las terapias, demostramos que en algunas de las variantesanalizadas el estroma tumoral juega un papel activo durante la regresión inducida por eltratamiento endocrino y por la inhibición de PI3K. Los resultados obtenidos en el modeloexperimental plantean la posibilidad de que la expansión del compartimiento estromal que seasocia tempranamente con la regresión de los tumores (fenómeno definido como reacciónestromal), actúe como un indicador de la eficacia de la terapia antitumoral utilizada. Hemos demostrado también que el modelo de cultivo tridimensional en Matrigel es unaherramienta eficaz para evaluar in vitro la sensibilidad diferencial de las células epitelialesderivadas de las variantes tumorales a los distintos agentes ensayados, lo que apoya el uso de este sistema para predecir el comportamiento de las células neoplásicas frente a distintoscompuestos antitumorales. En conclusión, los resultados obtenidos en este trabajo de Tesis contribuyen al estudio dela terapia endocrina del cáncer de mama, presentando evidencia que se suma a los trabajos queplantean el uso de los antiprogestágenos en el tratamiento de esta patología, y demostrando porprimera vez el beneficio potencial, para determinado grupo de tumores, de una terapia combinadade antiprogestágenos con inhibidores de vías de señalización como la vía PI3K/Akt.

Abstract:

The morphological and phenotypic similarities among the most frequent mammarycarcinomas in women (ductal carcinomas, positive for estrogen (ER) and progesterone receptors (PR)) and the medroxyprogesterone acetate (MPA)- induced mammary tumor model in mice, makethis model suitable for the evaluation of mechanisms associated with endocrine treatment (ER and PR antagonists), and protein kinase inhibitors, among others. In this Thesis we evaluated for the first time cellular mechanisms of early tumor regressionafter antiprogestin therapy in combination with PI3K inhibitors. In light of the current clinicalevidence, showing that combination therapies with endocrine agents and PI3K/Akt inhibitors arebeneficial for ER and PR positive patients, and based on recent studies pointing to PR as a validtarget for breast cancer treatment, we believe that these results may shed light to choose whichpatients may be selected for this kind of adjuvant therapies. Evaluating tumor variants from the MPA–induced breast cancer model that representdifferent stages of breast cancer progression (from hormone dependency to endocrine resistance),we found that the antiprogestin mifepristone (MFP) and the PI3K inhibitor, wortmannin (WORT)inhibit tumor growth affecting both the parenchyma and the tumor stroma. However, different typeof tumors showed a differential sensitivity to both agents and their combination resulted to beeffective in certain tumor variants and not in others. In agreement with the increasing evidencesupporting that the tumor microenvironment exerts a pivotal role regulating tumor growth andinfluencing their response to therapies, we have demonstrated that tumor stroma plays an activerole during the early stages of endocrine and PI3K inhibition-induced regression. According to ourresults, stromal reaction (defined as the increase in the stromal compartment that occurs duringtumor regression), may act as a biological marker for antitumor therapy’s effectiveness. Furthermore, we have also confirmed that three-dimensional culture on Matrigel is aneffective tool to evaluate in vitro, tumor cell differential responses to several agents, and thussupports the use of this system to predict neoplastic cell behavior after anti-tumor treatment. In conclusion, this Thesis contributes to the study of endocrine therapy, by presentingevidence that supports the use of antiprogestins in breast cancer treatment, and by showing for thefirst time the potential benefit in certain type of tumors of combined therapies of antiprogestinstogether with signaling pathway inhibitors such as those of the PI3K/Akt pathway.

Citación:

---------- APA ----------

Polo, María Laura. (2014). Caracterización de los mecanismos celulares involucrados en la regresión tumoral según la dependencia hormonal de los tumores mamarios. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5486_Polo

---------- CHICAGO ----------

Polo, María Laura. "Caracterización de los mecanismos celulares involucrados en la regresión tumoral según la dependencia hormonal de los tumores mamarios". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2014.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5486_Polo

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