Papel del receptor RAGE en la determinación de la sobrevida neuronal en un modelo experimental de apnea del sueño por hipoxia intermitente

Angelo, María Florencia

Registro:

Documento:	Tesis Doctoral
Disciplina:	biologia
Título:	Papel del receptor RAGE en la determinación de la sobrevida neuronal en un modelo experimental de apnea del sueño por hipoxia intermitente
Título alternativo:	The role of RAGE receptor in the determination of neuronal survival in a model of sleep apnea by intermittent hypoxia
Autor:	Angelo, María Florencia
Editor:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Filiación:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Biología Celular y Neurociencias Prof. Eduardo De Robertis
Publicación en la Web:	2014-08-22
Fecha de defensa:	2013
Fecha en portada:	2013
Grado Obtenido:	Doctorado
Título Obtenido:	Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Ciencias Biológicas
Director:	Ramos, Alberto Javier
Consejero:	Boccaccio, Graciela Lidia
Jurado:	Pasquini, Juana M.; Romano, Arturo; Bellini, Marta J.
Idioma:	Español
Palabras clave:	HIPOXIA INTERMITENTE; GLIOSIS REACTIVA; NEURODEGENERACION; S100B; RAGE; NF-KBINTERMITTENT HYPOXIA; REACTIVE GLIOSIS; NEURODEGENERATION; S100B; RAGE; NF-KB
Tema:	biología/neurociencias biología/biología molecular y celular biología/biomedicina
Formato:	PDF
Handle:	http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5391_Angelo
PDF:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n5391_Angelo.pdf
Registro:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n5391_Angelo
Ubicación:	Dep.BIO 005391
Derechos de Acceso:	Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Angelo, María Florencia. (2013). Papel del receptor RAGE en la determinación de la sobrevida neuronal en un modelo experimental de apnea del sueño por hipoxia intermitente. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5391_Angelo

Resumen:

La Apnea del Sueño (AS) es un grave problema para la Salud Pública que afectaa una notable proporción de la población. En animales de laboratorio la AS se modela através de la exposición a hipoxia intermitente (HI) que induce alteraciones neuronales,gliosis reactiva, expresión del receptor RAGE y de su ligando S100B en el SNC. En esta tesis, desarrollamos un modelo de exposición a HI en cultivos primariosde hipocampo de roedores y ello nos ha permitido disecar algunas de las rutas deseñalización que serían responsables de la neurodegeneración y la gliosis reactiva quese observa en modelos experimentales de AS. Así, demostramos que la exposición a HIinduce stress oxidativo, activación de HIF-1 y NF-κB, un fenotipo reactivo en laastroglía y el acortamiento de las neuritas. Estas alteraciones, que correlacionan conlos cambios observados en los animales expuestos al modelo de AS por HI, fueronprevenidos por la aplicación en el medio de cultivo de anticuerpos neutralizantes de RAGE así como por la sobreexpresión de un dominante negativo de RAGE entregadopor un vector viral o el bloqueo farmacológico de NF-κB y Akt. La manipulaciónexperimental de los niveles de S100B no fue tan efectiva para reducir estasalteraciones. Basándonos en estos resultados utilizamos el mismo enfoque para intentardisminuir las alteraciones neuro-gliales en el modelo experimental de AS por HI enroedores. Así, el bloqueo de RAGE con anticuerpos neutralizantes administradosintrahipocampalmente o la expresión del dominante negativo de RAGE entregado porun vector viral, tanto como el bloqueo farmacológico de NF-κB fueron efectivos paradisminuir la gliosis reactiva y la neurodegeneración. Estos resultados indican que RAGE y NF-κB estarían involucrados en lasalteraciones neuronales y la gliosis reactiva inducidas por la AS. Estas rutas deseñalización serian así interesantes blancos moleculares para el desarrollo deestrategias de neuroprotección útiles en la AS.

Abstract:

Sleep Apnea (SA) is a serious problem for Public Health that affects a prominentproportion of the population. In laboratory animals SA is mimicked by the exposition to Intermittent Hypoxia (IH) that induces neuronal alterations, reactive gliosis, RAGEreceptor expression and its ligand S100B in the central nervous system (CNS). In this Thesis, we developed a model of IH exposition in primary cultures fromrodent hippocampus and this has allowed us to dissect some of the signaling pathwaysthat would be responsible of the neurodegeneration and reactive gliosis that isobserved in SA models. Thus, we showed IH exposition induces oxidative stress, HIF-1and NF-κB activation, astroglial reactive phenotype and neurite reduction. Thesealterations, that correlate with the observed changes in animals exposed to the ASmodel by IH, were prevented by culture medium application of RAGE neutralizingantibodies as well as RAGE dominant negative overexpression delivered by a viralvector or the NF-κB and Akt pharmacological blockade. The manipulation of S100Blevels was not so effective to reduce these alterations. Attending these results, we used the same approach to diminish neuro-glialalterations in the SA experimental model by IH in rodents. Thus, RAGE blockade withhipocampal administered neutralizing antibodies or the RAGE dominant negativedelivered by a viral vector, as well as the pharmacological blockade of NF-κB wereeffective to diminish reactive gliosis and neuronal degeneration. These results suggest that RAGE and NF-κB would be involved in the neuronalalterations and reactive gliosis induced by SA. These signaling pathways would beinteresting molecular targets for the development of neuroprotection strategies usefulfor SA treatment.

Citación:

---------- APA ----------

Angelo, María Florencia. (2013). Papel del receptor RAGE en la determinación de la sobrevida neuronal en un modelo experimental de apnea del sueño por hipoxia intermitente. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5391_Angelo

---------- CHICAGO ----------

Angelo, María Florencia. "Papel del receptor RAGE en la determinación de la sobrevida neuronal en un modelo experimental de apnea del sueño por hipoxia intermitente". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2013.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5391_Angelo

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