Efecto del hexaclorobenceno sobre la regulación del crecimiento de células foliculares tiroideas. Estudios in vivo e in vitro

Chiappini, Florencia Ana

Registro:

Documento:	Tesis Doctoral
Disciplina:	quimica
Título:	Efecto del hexaclorobenceno sobre la regulación del crecimiento de células foliculares tiroideas. Estudios in vivo e in vitro
Título alternativo:	Effect of hexachlorobenzene on the regulation of thyroid follicular cells growth. In vivo and in vitro studies
Autor:	Chiappini, Florencia Ana
Editor:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Filiación:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Bioquímica Humana. Laboratorio de Efectos Biológicos de Contaminantes Ambientales.
Publicación en la Web:	2012-09-14
Fecha de defensa:	2012
Fecha en portada:	2012
Grado Obtenido:	Doctorado
Título Obtenido:	Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Química Biológica
Director:	Kleiman, Diana L.
Consejero:	Ríos de Molina, María del Carmen
Jurado:	Juvenal, Guillermo Juan; Tesone, Marta; Duvilanski, Beatriz Haydeé
Idioma:	Español
Palabras clave:	HCB; APOPTOSIS; ROS; TGF-SS1; MAPKS; CICLO CELULARHCB; APOPTOSIS; ROS; TGF-SS1; MAPKS; CELL CYCLE
Tema:	biología/biología molecular y celular biología/toxicología
Formato:	PDF
Handle:	http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5118_Chiappini
PDF:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n5118_Chiappini.pdf
Registro:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n5118_Chiappini
Ubicación:	Dep.QUI 005118
Derechos de Acceso:	Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Chiappini, Florencia Ana. (2012). Efecto del hexaclorobenceno sobre la regulación del crecimiento de células foliculares tiroideas. Estudios in vivo e in vitro. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5118_Chiappini

Resumen:

El hexaclorobenceno (HCB) es un contaminante ambiental altamente persistente y ubicuo, que produce efectos deletéreos para la salud humana. La exposición de animales de laboratorio al mismo, induce disfunciones endocrinas tiroideas (Kleiman de Pisarev et al., 1990, Alvarez et al., 2004), reproductivas (Foster et al., 1992; Alvarez et al., 2000) e inmunomodulación (Ezendam et al., 2004) entre otros efectos. El HCB se localiza en una variedad de tejidos y fluidos humanos con un amplio rango de concentraciones según el contenido lipídico y el grado de exposición al mismo. En trabajos previos demostramos que el tratamiento de ratas con HCB (1000 mg/kg p.c.) produce una disminución de los niveles circulantes de 3,3’,5,5’-tetraiodotironina (T4) total, y un aumento en la concentración sérica de la hormona estimulante de la tiroides (TSH), sin alterar el peso tiroideo (Kleiman de Pisarev et al., 1989). Estos datos sugerían la existencia de algún mecanismo inhibitorio del crecimiento tiroideo, o pro-apoptotico desencadenado por el HCB. En base a los antecedentes de la literatura y a nuestros resultados previos, nos propusimos como objetivo general, investigar las bases bioquímicas y moleculares del mecanismo de acción del HCB sobre la regulación del crecimiento celular tiroideo. Para ello estudiamos la apoptosis, la proliferación celular, el estado oxidativo y las cascadas de señalización de receptores de factores de crecimiento (RFC), realizando estudios in vivo en ratas hembras Wistar e in vitro en células foliculares tiroideas de rata Fisher (FRTL-5). Demostramos que el HCB administrado a ratas durante 30 días, en dosis que no modifican el status tiroideo (1-100 mg/kg p.c.), aumenta la expresión del factor de crecimiento transformante-β1 (TGF-β1) y la apoptosis a través de la vía mitocondrial, promoviendo la liberación del citocromo c, de la mitocondria hacia el citosol y la activación de la caspasa-9. Los estudios en células FRTL-5, demostraron que el HCB incrementa la expresión de TGF-β1, disminuye la expresión de tiroglobulina (TG) e induce la apoptosis a través de mecanismos dependientes e independientes de caspasas. El aumento en la producción de ROS y subsecuente activación de ERK1/2, están asimismo involucrados en el efecto apoptótico del HCB. Por otra parte, el plaguicida induce un desbalance en proteínas involucradas en el control de la progresión del ciclo celular llevando a un arresto en las fases G1 y G2/M, del mismo. En conclusión, nuestros resultados demuestran por primera vez, que el HCB induce un desbalance en la homeostasis del crecimiento celular y disfunción tiroidea.

Abstract:

Hexachlorobenzene (HCB) is a widespread and persistent environmental pollutant with deleterious effect on human health. Chronic administration of HCB to laboratory animals elicits a number of effects including, thyroid (Kleiman de Pisarev et al., 1990, Alvarez et al., 2004) and reproductive dysfunctions (Foster et al., 1992; Alvarez et al., 2000) and immunopathology (Ezendam et al., 2004). HCB is found in a variety of human tissues and fluids with a wide range of values depending on the dose and time of exposure, and on the tissue lipid content. We have demonstrated that HCB administration (1000 mg/kg b.w), reduced total serum 3,3’,5,5’-tetraiodothyronine (T4) levels, increased thyroid stimulating hormone (TSH) levels, but had no effect on thyroid weight in rats (Kleiman de Pisarev et al., 1989). As TSH stimulates thyroid follicular cell proliferation, our data suggested the existence of a thyroid growth inhibitory mechanism, or a pro-apoptotic effect, triggered by the HCB. The aim of the present study was to determine the biochemical and molecular mechanism of action of HCB, on the regulation of thyroid follicular cells growth. We examined parameters of apoptosis, cell proliferation, oxidative status and growth factor receptor (GFR) signaling pathways in vivo, in female Wistar rats, and in vitro, in Fischer rat thyroid cell line (FRTL-5). Our results showed that HCB administered to Wistar rats during 30 days, at doses that do not disrupt thyroid economy (1-100 mg/kg p.c.), induce transforming growth factor-β1 (TGF-β1) expression and apoptosis in the thyroid gland, involving the mitochondrial pathway. HCB promotes cytochrome c release from the mitochondria and caspase-9 activation. In FRTL-5 cell line, HCB increases TGF-β1 expression, decreases thyroglobulin (TG) protein levels, and induces apoptosis through a caspase dependent and independent mechanism, involving ROS production and ERK1/2 activation. In addition, HCB induces alterations in cell cycle regulatory proteins, and G1 and G2/M cell cycle arrest. In conclusion, our results show for the first time, that HCB induces an imbalance in the homeostasis of follicular thyroid cells growth and thyroid dysfunction.

Citación:

---------- APA ----------

Chiappini, Florencia Ana. (2012). Efecto del hexaclorobenceno sobre la regulación del crecimiento de células foliculares tiroideas. Estudios in vivo e in vitro. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5118_Chiappini

---------- CHICAGO ----------

Chiappini, Florencia Ana. "Efecto del hexaclorobenceno sobre la regulación del crecimiento de células foliculares tiroideas. Estudios in vivo e in vitro". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2012.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5118_Chiappini

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