Síntesis y actividad biológica de análogos de esteroides neuroactivos y hormonas esteroidales

Dansey, María Virginia

Registro:

Documento:	Tesis Doctoral
Disciplina:	quimica
Título:	Síntesis y actividad biológica de análogos de esteroides neuroactivos y hormonas esteroidales
Título alternativo:	Synthesis and biological activity of neuroactive steroids and steroidal hormones
Autor:	Dansey, María Virginia
Editor:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Lugar de trabajo:	Deparatamento de Química Orgánica
Publicación en la Web:	2014-04-04
Fecha de defensa:	2012
Fecha en portada:	2012
Grado Obtenido:	Doctorado
Título Obtenido:	Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Química Orgánica
Departamento Docente:	Departamento de Química Orgánica
Director:	Burton, Gerardo
Director Asistente:	Di Chenna, Pablo Héctor
Jurado:	Moglioni, Albertina Gladys; Blanch, Luis Bruno; Marino, María Carla
Idioma:	Español
Palabras clave:	NEUROESTEROIDE; A-HOMOPREGNANO; RECEPTOR GABA A; PROGESTAGENO; RECEPTOR DE PROGESTERONA; GLUCOCORTICOIDE; RECEPTOR DE GLUCOCORTICOIDESNEUROSTEROID; A-HOMOPREGNANE; GABA A RECEPTOR; PROGESTAGEN; PROGESTERONE RECEPTOR; GLUCOCORTICOID; GLUCOCORTICOID RECEPTOR
Tema:	química/química biológica química/química orgánica
Formato:	PDF
Handle:	http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5102_Dansey
PDF:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n5102_Dansey.pdf
Registro:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n5102_Dansey
Ubicación:	QUI 005102
Derechos de Acceso:	Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Dansey, María Virginia. (2012). Síntesis y actividad biológica de análogos de esteroides neuroactivos y hormonas esteroidales. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5102_Dansey

Resumen:

En esta tesis se detallan los resultados obtenidos en la síntesis, actividad biológica y la relación estructura-actividad de nuevos análogos de esteroides bioactivos. Por un lado, se sintetizó un análogo no hidrolizable del 21-hemisuccinoiloxi-6,19-epoxiprogesterona (21HS-6,19OP), para lo cual se desarrolló una metodología one-pot sencilla de alquilación para la posición C-21 de 20- ceto pregnanos que consiste en la formación del sililenoléter, seguido de la condensación de Mukaiyama con un aldehído. El análogo obtenido resultó ser biológicamente inactivo a diferencia de su líder. Por otro lado, se diseñaron y sintetizaron cuatro A-homoanálogos del neuroesteroide allopregnanolona. A partir de progesterona comercial, se preparó un ciclopropilcarbinol que fue sometido a un reordenamiento catiónico catalizado por ácidos y promovido por microondas para dar un A-homo-3,5-pregnadieno. Este se epoxidó regioselectivamente con dioxiranos generados in situ, con un derivado de fructosa como catalizador y oxone® como oxidante para dar los análogos. Uno de ellos resultó tener una actividad in vitro sobre el receptor GABAA similar a la pregnanolona; los otros tres resultaron levemente activos demostrando que la libertad conformacional del anillo A de 7 miembros les permitiría a los análogos alcanzar conformaciones activas. A dos de los A-homoesteroides intermediarios de la síntesis, que por poseer una funcionalidad ceto en el anillo A son análogos de progesterona, se les ensayó la actividad sobre el receptor progestágeno (PR) y mineralocorticoide (MR), encontrando que estos actúan selectivamente sobre el primero, probablemente debido a un aumento en la hidrofobicidad del anillo A.

Abstract:

This thesis describes the synthesis, biological activity and structure-activity relationships of seven novel bioactive steroid analogues. In the first part, a non hydrolyzable analogue of 21- hemisuccinoyloxy-6,19-epoxyprogesterone (21HS-6,19OP) was synthesized. To achieve this goal, a straightforward one-pot alkylation methodology at C-21 of 20-keto pregnanes was developed, consisting of silylenol ether formation followed by a Mukaiyama aldol reaction. In contrast with the lead compound, the resulting analogue was biologically inactive. In the second part, four Ahomo neurosteroids analogues where designed and synthesized. Starting from commercially available progesterone, a ciclopropylcarbinol derivative was prepared, which was subjected to an acid catalyzed-microwave promoted cationic rearrangement to give an A-homo-3,5-pregnadiene. This diene was regioselectively epoxydized with a bulky dioxirane generated in situ from a fructose derivative and Oxone®. One of the analogues exhibited an in vitro activity on the GABAA receptor similar to pregnanolone; the other three analogues where only slightly active, proving that the conformational freedom provided by the seven membered A ring would allow the compounds to explore active conformations. Two A-homo synthetic intermediates with a ketone functionality on the A ring proved to be selective progesterone receptor (PR) agonists, lacking mineralo/antimineralocorticoid activity. The selectivity achieved might be due to the enhanced hydrofobicity of the expanded A ring.

Citación:

---------- APA ----------

Dansey, María Virginia. (2012). Síntesis y actividad biológica de análogos de esteroides neuroactivos y hormonas esteroidales. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5102_Dansey

---------- CHICAGO ----------

Dansey, María Virginia. "Síntesis y actividad biológica de análogos de esteroides neuroactivos y hormonas esteroidales". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2012.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5102_Dansey

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