Neurotoxicidad inducida por manganeso. Vías de muerte apoptóticas y rol de la dinámica mitocondrial

Alaimo, Agustina

Registro:

Documento:	Tesis Doctoral
Disciplina:	quimica
Título:	Neurotoxicidad inducida por manganeso. Vías de muerte apoptóticas y rol de la dinámica mitocondrial
Título alternativo:	Manganese-induced neurotoxicity. Apoptotic death pathways and mitochondrial dynamics role
Autor:	Alaimo, Agustina
Editor:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Filiación:	Departamento de Química Biológica. Laboratorio de Apoptosis en el Sistema Nervioso y Nano-Oncología
Publicación en la Web:	2012-09-14
Fecha de defensa:	2012
Fecha en portada:	2012
Grado Obtenido:	Doctorado
Título Obtenido:	Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Química Biológica
Director:	Kotler, Mónica Lidia
Consejero:	Vazquez, Elba Susana
Jurado:	Cánepa, Eduardo Tomás; Costas, Mónica Alejandra; Paz, Dante Agustín
Idioma:	Español
Palabras clave:	APOPTOSIS; DINAMICA MITOCONDRIAL; ASTROCITOS; MANGANESO; PARKINSONISMOAPOPTOSIS; MITOCHONDRIAL DYNAMICS; ASTROCYTES; MANGANESE; PARKINSONISM
Tema:	biología/toxicología biología/bioquímica biología/biología molecular y celular
Formato:	PDF
Handle:	http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5087_Alaimo
PDF:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n5087_Alaimo.pdf
Registro:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n5087_Alaimo
Ubicación:	Dep.QUI 005087
Derechos de Acceso:	Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Alaimo, Agustina. (2012). Neurotoxicidad inducida por manganeso. Vías de muerte apoptóticas y rol de la dinámica mitocondrial. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5087_Alaimo

Resumen:

El Manganismo es un desorden neurológico originado por exposición crónica al manganeso (Mn) que presenta características clínicas y vías de señales similares a las de la enfermedad de Parkinson Idiopático (EPI). El Mn se acumula preferentemente en los ganglios basales y en particular, en las mitocondrias de los astrocitos. Estas organelas son dinámicas y de morfología variable como resultado del balance entre eventos de fusión y fisión mitocondrial, el cual está alterado en varias enfermedades neurodegenerativas. En el presente trabajo, se estudiaron las cascadas de señalización molecular implicadas en la muerte celular inducida por Mn, con particular énfasis en el rol de la dinámica mitocondrial. Los estudios in vitro realizados en la línea C6 de astrocitoma de rata indicaron que el Mn indujo muerte celular apoptótica dependiente de caspasas con participación de las Vías Extrínseca e Intrínseca, la cual estuvo mediada por la generación de especies reactivas de oxígeno. Aún más, el Mn promovió la fragmentación exacerbada de las redes mitocondriales y disturbios en los niveles de expresión de las proteínas de fusión y fisión Opa-1 y Drp-1, generando un desequilibrio hacia éste último evento, lo cual contribuyó a la muerte celular. Por otra parte, estudios in vivo realizados en ratas expuestas a Mn indicaron la presencia de lesiones en el tejido estriatal y de alteraciones en los niveles de expresión de las proteínas reguladoras de la dinámica mitocondrial. En conjunto, nuestros resultados contribuyen al esclarecimiento de los mecanismos moleculares participantes en la apoptosis inducida por Mn y demuestran por primera vez que las proteínas Opa-1 y Drp-1 juegan roles protagónicos en la ejecución de la vía apoptótica mitocondrial.

Abstract:

Manganism is a neurological disorder caused by chronic exposure to Mn, closely resembling Idiophatic Parkinson´s Disease (IPD) at both clinical characteristics and molecular signaling pathways. Mn accumulates predominantly in the basal ganglia, particularly in the mitochondria of astrocytes. These are dynamic organelles which morphology is variable as a result of a delicate equilibrium between mitochondrial fission and fusion events. This balance is known to be altered in neurodegenerative diseases. In this research, we studied the molecular signaling pathways involved in Mn-induced cell death, with special focus on the role of mitochondrial fusion and fission proteins. In vitro studies conducted in rat astrocytoma C6 cells demonstrated that Mn induced cell death by caspase-dependent apoptosis mediated by ROS. A detailed analysis of signaling pathways showed the involvement of the Extrinsic and Intrinsic pathways. Moreover, Mn induced exacerbated mitochondrial network fragmentation and disturbances in the expression levels of fusion and fission proteins, Opa-1 and Drp-1, shifting the balance towards to the fragmentation event and contributing to cell death. Furthermore, in vivo studies conducted in rats exposed to Mn showed that Mn produce lesions in the striatal tissue and alterations in mitochondrial dynamics regulatory proteins. Taking together, these findings contribute to a deeper elucidation of the molecular signaling mechanisms underlying Mn-induced apoptosis and demonstrate for the first time that Opa-1 and Drp-1 are central protagonists in the execution of mitocondrial apoptotic pathway.

Citación:

---------- APA ----------

Alaimo, Agustina. (2012). Neurotoxicidad inducida por manganeso. Vías de muerte apoptóticas y rol de la dinámica mitocondrial. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5087_Alaimo

---------- CHICAGO ----------

Alaimo, Agustina. "Neurotoxicidad inducida por manganeso. Vías de muerte apoptóticas y rol de la dinámica mitocondrial". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2012.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5087_Alaimo

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