Electroterapia y electroporación en el tratamiento de tumores : modelos teóricos y experimentales

Turjanski, Pablo Guillermo

Registro:

Documento:	Tesis Doctoral
Disciplina:	computacion
Título:	Electroterapia y electroporación en el tratamiento de tumores : modelos teóricos y experimentales
Título alternativo:	Electrotherapy and electroporation in the treatment of tumors: theoretical and experimental modelling
Autor:	Turjanski, Pablo Guillermo
Editor:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Publicación en la Web:	2011-07-22
Fecha de defensa:	2011
Fecha en portada:	2011
Grado Obtenido:	Doctorado
Título Obtenido:	Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Ciencias de la Computación
Director:	Marshall, Guillermo; Molina, Fernando Víctor
Jurado:	Calvo, Juan Carlos; Jacovkis, Pablo; Minotti, Fernando
Idioma:	Español
Palabras clave:	SIMULACION NUMERICA; FISICOQUIMICA HIDRODINAMICA COMPUTACIONAL; DIFERENCIAS FINITAS; TRATAMIENTO ELECTROQUIMICO DE TUMORES; ELECTROPORACION REVERSIBLENUMERICAL SIMULATION; COMPUTATIONAL PHYSICOCHEMICAL HYDRODYNAMIC; FINITE DIFFERENCES; ELECTROCHEMICAL TREATMENT OF TUMORS; REVERSIBLE ELECTROPORATION
Tema:	computación/modelos computacionales
Formato:	PDF
Handle:	http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4877_Turjanski
PDF:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n4877_Turjanski.pdf
Registro:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n4877_Turjanski
Ubicación:	Dep.COM 004877
Derechos de Acceso:	Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Turjanski, Pablo Guillermo. (2011). Electroterapia y electroporación en el tratamiento de tumores : modelos teóricos y experimentales. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4877_Turjanski

Resumen:

El cáncer es una de las primeras causas de muerte por enfermedad en el mundo y su incidencia sigue creciendo con el aumento de la contaminación y la expectativa de vida. A pesar de los grandes avances científicos logrados en la lucha contra esta enfermedad, aun es necesario buscar soluciones más integrales, económicas y con menos efectos secundarios adversos que las terapias tradicionales. Aquí estudiamos el uso de campos eléctricos para la eliminación de tumores sólidos, lo que podría representar una alternativa o enfoque complementario a la cirugía la radio o la quimioterapia. En particular, estudiamos el tratamiento electroquímico de tumores (EChT) y la electroporación reversible (ECT). El EChT consiste en la aplicación de una corriente eléctrica continua a través de dos o más electrodos insertos localmente en el tejido tumoral, con el objeto de eliminarlo por necrosis. Se cree que el principal mecanismo de destrucción del tumor son los cambios extremos de pH inducidos por el tratamiento. La ECT, o electroquimioterapia, es una técnica basada en la electropermeabilización de la célula combinada con el uso de quimioterapia, permitiendo así una mayor eficiencia, dado que de esta manera una mayor cantidad de droga puede penetrar la célula. Algunas de las ventajas del EChT y de la ECT son su simplicidad, efectividad, bajo costo y efectos secundarios mínimos. Quedan aun muchos interrogantes por develar sobre los mecanismos fundamentales de la interacción de los campos eléctricos con los tejidos vivos. Para lograr dicho objetivo, se presenta aquí un estudio interdisciplinario mediante la formulación de modelos in silico o matemático-computacionales, y su validación con modelos experimentales (in vivo e in vitro). La validación in vivo fue lograda a través de los resultados obtenidos de aplicar la terapia a ratones. La validación in vitro, fue obtenida a partir de aplicar la terapia a geles de colágeno I y agar-agar, siendo ambos buenos modelos de la matriz extracelular. Esta metodología interdisciplinaria del estudio de los efectos del EChT y la ECT, nos ha permitido obtener las siguientes contribuciones en esta tesis: 1. La formulación de dos nuevos modelos in silico de EChT unidimensionales, basado el primero en la descripción del transporte iónico y el campo eléctrico mediante las ecuaciones de Nernst-Planck y Poisson, respectivamente, y el segundo, basado en las ecuaciones de Nernst-Planck y la condición de electroneutralidad. Ambos modelos validados con modelos in vivo e in vitro, revelan que: Un estado inicial con valores de pH fisiológicos evoluciona entre los electrodos hacia un frente cat ́dico alcalino extremo y un frente anódico ́ácido extremo moviéndose uno en dirección al otro hasta colisionar. Estos frentes dejan abierta la posibilidad de la existencia −en caso de un tratamiento aplicado en un lapso menor al necesario− de una región entre ellos con pH fisiológico. El avance del frente de pH durante la EChT se correlaciona muy bien con el área necrótica final. Esto revela que el seguimiento del frente de pH puede ser utilizado para predecir el grado de destrucción del tumor y, por tanto, evaluar la eficacia del EChT. El modelo permite calcular la velocidad de los frentes de pH, información extremadamente util para la predicción de la extensión del tejido tratado, lo cual tiene implicancias significativas en la planificación de la dosis y las condiciones óptimas de operación del EChT. En particular, puede predecir la manera en que la evolución de los frentes de pH cubren, en un tumor, el casquete esférico constituido por células activas. 2. La formulación de un nuevo modelo in silico de ECT unidimensional, conformado por dos submodelos: el primero, denominado ON Time, es utilizado durante la aplicación del pulso eléctrico y está basado en la solución numérica de las ecuaciones de Nernst-Planck para el transporte iónico, asumiendo la condición de electroneutralidad. El segundo modelo, denominado OFF Time, es utilizado cuando el pulso no está siendo aplicado, y está basado en las ecuaciones de difusión-reacción. El modelo final fue validado con un modelo in vitro y revela que: El método de dos pasos (o de split) del sistema de ecuaciones diferenciales original permitió la integración de dos submodelos de escalas temporales disímiles: una micro (ON Time) y otra macro (OFF Time), dando como resultado un algoritmo extremadamente robusto. Las mediciones muestran que los frentes de pH son inmediatos y significativos. Dado que éstos pueden producir necrosis del tejido −efecto no deseado tanto en aplicaciones clíınicas de la ECT, como en la electroporación irreversible (IRE) y la electroterapia génica (EGT)−, es muy importante cuantificar la extensión y evolución del pH. La técnica utilizada para el seguimiento espacio-temporal de los frentes de pH, muestra que escalan en el tiempo como t^1/2, característico de procesos predominantemente difusivos. Esta información es relevante para predecir la extensión del tratamiento. La comparación de frentes de pH de la ECT con los del EChT muestra un resultado sorprendente: al aplicar una misma dosis de corriente eléctrica, la acidificación anódica en la ECT es mayor que en el EChT, lo que sugiere que la necrosis del tejido puede ser también mayor. Se sugieren maneras de minimizar estos efectos adversos en la ECT. 3. La formulación de un nuevo modelo in silico radial esférico de ECT del transporte iónico en un tejido tumoral utilizando una geometría esférica y un electrodo (ánodo) situado en el centro del tejido a tratar, y el cátodo ubicado a una distancia suficientemente lejana del ánodo como para asegurar que el producto de las reacciones cat ́dicas no afecten al tejido a analizar. El modelo teórico debe ser validado con un modelo experimental cuyo desarrollo se encuentra pendiente. No obstante ello los resultados preliminares muestran que: Los frentes de pH se mueven más lentos que en el caso del modelo ECT unidimensional. Esta diferencia posiblemente se origine en la cantidad de corriente eléctrica que necesita cada modelo (in silico) para mantener, durante la aplicación del pulso, el voltaje constante. En el caso del modelo radial esférico, dicha cantidad es mucho menor dado que el área es mayor, lo que se traduce en una menor generación de protones alrededor del ánodo con la consiguiente menor acidificación. Si bien este modelo de ECT no toma en cuenta la interacción ́ánodo-cátodo, toma en cuenta la naturaleza tridimensional del tejido tumoral, lo que constituye un modelo más realista que una aproximación unidimensional. En síntesis, se espera que los resultados de esta tesis ayuden significativamente a mejorar la habilidad para diseñar planes de tratamiento efectivos del EChT y la ECT. Se confía que la inclusión del EChT y la ECT, solas o en combinación con otras terapias en la clínica médica, tenga beneficios significativos a nivel socioeconómico y mejore la calidad y duración de la vida de muchos pacientes.

Abstract:

Cancer is one of the main causes of death by sickness in the world and its incidence grows in time due to the increase in pollution and life expectancy. In spite of great scientific advances obtained in the fight against this disease, is still necessary to search for new more integral solutions, less costly and with minor side effects than traditional ones. Here we study the use of electric fields in the elimination of solid tumors, that may represent an alternative or complementary approach to surgery, radio or chemotherapy. In particular, we study the electrochemical treatment of tumors (EChT) and the reversible electroporation (ECT). The EChT consists in the passage of a direct electric current through two or more electro- des inserted locally in the tumor tissue, with the aim of erasing it by necrosis. The extreme pH changes induced are believed to be the main tumor destruction mechanism. The ECT, or electrochemotherapy, is a technique based on cell electropermeabilization combined with the use of chemotherapy, thus allowing greater therapy efficiency, as much more drug can penetrate the cell. Some of the advantages of EChT and ECT are their simplicity, effectivity, low cost and minimal side effects. There are yet many open questions about the fundamental interaction mechanisms between electric fields and living tissues that there is need to un- veil. To address this objective we present an interdisciplinary study through the formulation of in silico or mathematical-computational models, and their validation with experimental modelling (in vivo and in vitro). In vivo validation was achieved by results obtained applying the treatment to mice. In vitro validation, was achieved by results obtained applying the treatment to collagen type I and agar-agar gels, being both good models of extracelular matrix. This interdisciplinary methodology of the study of the effects of EChT and ECT, has permitted us to obtain the following contributions in this thesis: 1. The formulation of two new in silico one-dimensional EChT models, first based in the description of ion transport and the electric field through the Nernst-Planck and Poisson equations, respectively, and the second, based on the Nernst-Planck equations and electroneutrality condition. Both models are validated with in vivo and in vitro models, reveal that: An initial state with neutral pH values evolves between electrodes into extreme cathodic alkaline and anodic acidic fronts moving towards each other until they collide. This leaves the possible existence, if sufficient time has not elapsed, of a physiological pH region between them. The pH front advance during the EChT correlates very well with the final necrotic area. This indicates that pH front tracking can be used to predict the extent of tumor destruction and thus, the assessment of EChT effectiveness. The model allows the calculation of the pH front velocity, useful information for predicting the extension of the treated tissue and with significant implications in EChT optimal operative conditions and dose planning. In particular, it can predict the way in which the evolving pH fronts will cover, in a typical spherical tumor, the active cell spherical casket. 2. The formulation of a new in silico one-dimensional ECT model, consists of two submo- d0els: the first model, called ON Time, is used during application of electrical pulse, and is based on the numerical solution of the Nernst-Planck equations for ion transport, as- suming the condition of electroneutrality. The second model, called OFF Time, is used when the pulse is not being applied, and is based on the diffusion-reaction equations. The final model was validated with an in vitro model and reveals that: The two-step method (or split) of the original differential equations system allowed the integration of two submodels of different time scales: a micro (ON Time) and a macro (OFF Time), resulting in an extremely robust algorithm. Results suggest that pH fronts during the ECT are immediate and substantial. Since they might give rise to tissue necrosis, an unwanted condition in clinical applications of ECT as well as in irreversible electroporation (IRE) and in electro- genetherapy (EGT), it is important to quantify their extent and evolution. The tracking technique used to follow the space-time evolution of these pH fronts shows that they scale in time as t 2 , characteristic of a predominantly diffusive process. This is relevant information for predicting the extension of the treatment. Comparing ECT pH fronts with those arising in EChT, a striking result is observed: at the same electric dose applied, anodic acidification is larger in ECT than in EChT, suggesting that tissue necrosis could also be greater. Ways to minimize these adverse effects in ECT are suggested. 3. The formulation of a new in silico spherical radial ECT ion transport model in tumor tissue, using spherical geometry and one of the electrodes (anode, for instance) located in the center of the tumor, and the cathode located at a distance far enough from the anode to ensure that the cathodic reactions do not affect the region of the tissue being analyzed. The theoretical model should be validated with an experimental model whose development is still pending. Nevertheless preliminary results show that: pH fronts move slower than in the case of the one-dimensional ECT model. This difference may be originated in the amount of electric charge required by each model to maintain the voltage constant during the duration of the pulse. In the case of the spherical radial model, this quantity is much smaller since the area is larger. This results in a lower generation of protons around the anode, and thus, lower acidification. Although the ECT spherical radial model does not take into account anode-cathode interaction, it takes into account the three-dimensional nature of the tumor tissue, which is more a realistic model than a one-dimensional approximation. In brief, it is expected that results from this study will help to improve the ability of designing effective EChT and ECT treatments. It is also expected that the inclusion of EChT and ECT alone or in combination with other therapies in medical clinic have significative benefits at a socioeconomical level and improve the quality and length of time of many patients.

Citación:

---------- APA ----------

Turjanski, Pablo Guillermo. (2011). Electroterapia y electroporación en el tratamiento de tumores : modelos teóricos y experimentales. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4877_Turjanski

---------- CHICAGO ----------

Turjanski, Pablo Guillermo. "Electroterapia y electroporación en el tratamiento de tumores : modelos teóricos y experimentales". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2011.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4877_Turjanski

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