Definición de una nueva clase de complejo transcripcional : ErbB2 actúa de coactivador de Stat3 promoviendo la proliferación en tumores mamarios

Béguelin, Wendy

Registro:

Documento:	Tesis Doctoral
Disciplina:	biologia
Título:	Definición de una nueva clase de complejo transcripcional : ErbB2 actúa de coactivador de Stat3 promoviendo la proliferación en tumores mamarios
Título alternativo:	Defining a new class of transcriptional complex: ErbB2 acts as coactivator of Stat3 inducing proliferation in breast tumors
Autor:	Béguelin, Wendy
Editor:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Filiación:	Instituto de Biología y Medicina Experimental
Publicación en la Web:	2011-11-10
Fecha de defensa:	2010
Fecha en portada:	2010
Grado Obtenido:	Doctorado
Título Obtenido:	Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Ciencias Biológicas
Director:	Elizalde, Patricia V.
Consejero:	Coso, Omar
Jurado:	Cánepa, E.; Galignana, M.; Jares-Erijman, E.
Idioma:	Español
Palabras clave:	STAT3; ERBB2; HRG; RECEPTOR DE PROGESTERONA; CANCER DE MAMASTAT3; ERBB2; HRG; PROGESTERONE RECEPTOR; BREAST CANCER
Tema:	biología/biomedicina biología/biología molecular y celular
Formato:	PDF
Handle:	http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4733_Beguelin
PDF:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n4733_Beguelin.pdf
Registro:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n4733_Beguelin
Ubicación:	Dep.BIO 004733
Derechos de Acceso:	Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Béguelin, Wendy. (2010). Definición de una nueva clase de complejo transcripcional : ErbB2 actúa de coactivador de Stat3 promoviendo la proliferación en tumores mamarios. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4733_Beguelin

Resumen:

El receptor con actividad de tirosina quinasa ErbB2 y la proteína transductora de señales y activadora de la transcripción 3 (Stat3) juegan un rol importante en el desarrollo del cáncer de mama. Distintas evidencias sugieren la existencia de interacciones cruzadas entre ErbB2 y Stat3. Sin embargo, los mecanismos moleculares que subyacen a esta interacción en tumores mamarios permanecen poco estudiados. En este trabajo identificamos un nuevo mecanismo de interacción entre ErbB2 y Stat3 que involucra la translocación nuclear de ErbB2 y la formación de un complejo en el que ErbB2 actúa como coactivador transcripcional de Stat3. Mostramos que la formación de este complejo es inducida tanto por el ligando de los receptores ErbBs, heregulina, como por los progestágenos a través del receptor de progesterona (PR). Demostramos también que la función de ErbB2 como coactivador de Stat3 promueve la activación del promotor de ciclina D1. Cuando la formación del complejo Stat3/ErbB2 es inducida por progestágenos, encontramos al PR co-reclutado en el promotor de ciclina D1, revelando un nuevo mecanismo de acción genómico no clásico del PR. Demostramos que la presencia de ErbB2 en el núcleo celular ejerce un rol fundamental en la proliferación in vitro e in vivo en tumores mamarios. Estos hallazgos revelan una posible intervención terapéutica nueva en tumores de mama que sobreexpresan ErbB2, mediante la inhibición de la translocación nuclear de ErbB2, dado que esta estrategia es efectiva en células tumorales resistentes a las terapias anti ErbB2 convencionales.

Abstract:

ErbB2 tyrosine kinase receptor and Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (Stat3) have been unraveled as two major players in breast cancer growth. In spite of all the accumulating evidence suggesting a crosstalk between ErbB2 and Stat3, the molecular mechanisms underlying ErbB2 and Stat3 interaction in breast tumor remain poorly explored. In this work, we identified a new mechanism of ErbB2 and Stat3 interaction, which involves ErbB2 nuclear translocation and the assembly of a complex in which ErbB2 acts as a transcriptional coactivator of Stat3. We showed that the assembly of this complex is induced by heregulin, a ligand of the ErbBs receptors, as well as by ligand bound progesterone receptor (PR). We also highlighted that ErbB2 function as Stat3 coactivator drives cyclin D1 promoter activation. When the assembly of Stat3/ErbB2 complex is induced by progestins, we found PR recruitment together with Stat3 and ErbB2 to the cyclin D1 promoter, unraveling a new nonclassical PR genomic mechanism. We found that the nuclear Stat3/ErbB-2 transcriptional complex plays a key role in in vitro and in vivo proliferation of breast tumors. Our findings reveal a novel therapeutic intervention in ErbB2-overexpressing breast tumors, by inhibition of ErbB2 nuclear translocation, since this strategy has proven effective in tumor cells which are resistant to conventional anti ErbB2 therapies.

Citación:

---------- APA ----------

Béguelin, Wendy. (2010). Definición de una nueva clase de complejo transcripcional : ErbB2 actúa de coactivador de Stat3 promoviendo la proliferación en tumores mamarios. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4733_Beguelin

---------- CHICAGO ----------

Béguelin, Wendy. "Definición de una nueva clase de complejo transcripcional : ErbB2 actúa de coactivador de Stat3 promoviendo la proliferación en tumores mamarios". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2010.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4733_Beguelin

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