Mecanismos moleculares de la degeneración de las motoneuronas en el contexto de la esclerosis lateral amiotrófica

Ricart, Karina Claudia

Registro:

Documento:	Tesis Doctoral
Disciplina:	biologia
Título:	Mecanismos moleculares de la degeneración de las motoneuronas en el contexto de la esclerosis lateral amiotrófica
Título alternativo:	Molecular mechanisms of motoneuron degeneration in the context of amyotrophic lateral sclerosis
Autor:	Ricart, Karina Claudia
Editor:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Filiación:	Departamento de Fisiología y Biofísica. Universidad de Alabama en Birmingham, Birmingham, Alabama, E.E.U.U.
Publicación en la Web:	2010-08-12
Fecha de defensa:	2010
Fecha en portada:	2010
Grado Obtenido:	Doctorado
Título Obtenido:	Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Ciencias Biológicas
Director:	Estévez, Alvaro G.
Consejero:	Uchitel, Osvaldo
Jurado:	Sica, R.; Coso, O.; Schopfer, F.
Idioma:	Español
Palabras clave:	ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA; NEUREGULINAS; MOTONEURONAS; HSP90AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS; NEUREGULIN; MOTOR NEURON
Tema:	biología/neurociencias biología/biología molecular y celular
Formato:	PDF
Handle:	http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4643_Ricart
PDF:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n4643_Ricart.pdf
Registro:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n4643_Ricart
Ubicación:	Dep.BIO 004643
Derechos de Acceso:	Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Ricart, Karina Claudia. (2010). Mecanismos moleculares de la degeneración de las motoneuronas en el contexto de la esclerosis lateral amiotrófica. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4643_Ricart

Resumen:

La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa que se caracteriza por la degeneración gradual y muerte de las neuronas motoras de la médula espinal. Aunque en estos últimos años se han producido muchos adelantos sobre las posibles causas de la ELA, todavía no se conoce la fisiopatología de la enfermedad. El objetivo de este trabajo fue profundizar el conocimiento sobre los mecanismos celulares y moleculares que contribuyen a la muerte celular de las motoneuronas, para así entender su muerte selectiva en la ELA. Para el estudio de las características específicas a nivel de células individuales, utilizamos cultivos puros de motoneuronas espinales de rata. En esta tesis doctoral demostramos que, a pesar de que las motoneuronas exhiben una alta dependencia de los factores tróficos para su sobrevida, ciertas combinaciones de factores tróficos desencadenan una muerte apoptótica similar a la descrita para las motoneuronas crecidas en ausencia total de factores tróficos. Dicha muerte celular apoptótica es mediada por el receptor de neurotrofinas p75NTR y depende de la inhibición de la vía de PI3K/Akt y de la activación de la vía JNK, seguidas de la producción de especies reactivas del nitrógeno y la posterior formación de nitrotirosina. Asimismo, demostramos que la formación de nitritirosina en proteínas de las motoneuronas desencadena la muerte celular apoptótica observada en ausencia total de factores tróficos, ya que la presencia de péptidos que contienen tirosina en su secuencia disminuye la nitración endógena y previene la apoptosis, siendo los derivados radicales de la descomposición del peroxinitrito los agentes causantes de esta nitración. Nuestros estudios también demuestran que una de las proteínas nitradas en estas condiciones es la proteína de choque térmico 90 (HSP90), siendo las motoneuronas particularmente sensibles a la inhibición de la actividad ATPasa de la HSP90. La HSP90 también esta nitrada en médulas espinales de pacientes de ELA y en ratones transgénicos usados como modelo experimental de la enfermedad. De estos resultados podemos concluir que la decisión de la motoneuronas en vivir o morir está altamente regulada y que un mismo factor trófico puede producir efectos tan opuestos como activar la apoptosis o inhibirla, dependiendo de su entorno celular.

Abstract:

Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disorder characterized by the gradual degeneration and death of motor neurons of the spinal cord. Despite many recent advances regarding the potential causes of ALS, the pathophysiology of the disease is not yet known. The aim of this Doctoral Thesis work was to extend our basic knowledge of the cellular and molecular mechanisms that contribute to motor neuron cell death and to better understand their selective degeneration and loss in ALS. The use of pure spinal motor neurons culture allows for the study of specific characteristics at the single cell level. In this Doctoral Thesis dissertation, we demonstrate that despite the strong dependency of motor neuron survival on trophic factors, certain combinations of those same trophic factors trigger apoptotic cell death, which is similar to that observed in motor neurons grown in the absence of trophic factors. This apoptotic motor neuron death is mediated by the neurotrophin p75NTR receptor, being dependent on the inhibition of the PI3K/Akt signaling cascade and on the activation of the JNK signaling cascade, followed by the production of reactive nitrogen species and the subsequent formation of nitrotyrosine in motor neuron proteins. In addition, we demonstrated that nitrotyrosine formation in motor neuron proteins triggers the apoptotic cell death observed in motor neurons grown in the total absence of trophic factors, since introducing peptides rich in tyrosine prevents apoptotic cell death. We also showed that the derivatives of peroxynitrite decomposition are responsible for nitration of tyrosine residues in motor neuron proteins during apoptotic cell death induced by the absence of trophic factors. Furthermore, our studies indicate that HSP90 is one of the nitrated proteins in motor neurons cultured under these conditions, an intriguing observation considering that motor neurons are particularly sensitive to the inhibition of the ATPase activity of HSP90. Consistently, HSP90 is also nitrated in the spinal cord of ALS patients and in transgenic mice used as experimental models of this disorder. From our results, we conclude that motor neuron survival and apoptotic cell death is a highly regulated process, during which the same trophic factor could have opposite effects depending on the cellular context of intracellular signaling.

Citación:

---------- APA ----------

Ricart, Karina Claudia. (2010). Mecanismos moleculares de la degeneración de las motoneuronas en el contexto de la esclerosis lateral amiotrófica. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4643_Ricart

---------- CHICAGO ----------

Ricart, Karina Claudia. "Mecanismos moleculares de la degeneración de las motoneuronas en el contexto de la esclerosis lateral amiotrófica". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2010.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4643_Ricart

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