Síntesis, actividad biológica y bases moleculares de acción de análogos rígidos de esteroides neuroactivos y hormonas esteroidales

Alvarez, Lautaro Damián

Registro:

Documento:	Tesis Doctoral
Disciplina:	quimica
Título:	Síntesis, actividad biológica y bases moleculares de acción de análogos rígidos de esteroides neuroactivos y hormonas esteroidales
Título alternativo:	Synthesis, biological activity and molecular basis of action of rigid analogs of neuroactive steroids and steroidal hormones
Autor:	Alvarez, Lautaro Damián
Editor:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Publicación en la Web:	2012-03-12
Fecha de defensa:	2009
Fecha en portada:	2009
Grado Obtenido:	Doctorado
Título Obtenido:	Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Química Orgánica
Director:	Burton, Gerardo
Director Asistente:	Veleiro, Adriana S.
Jurado:	Davio, C.; Turjansky, A.; Erra-Balsells, R.
Idioma:	Español
Palabras clave:	ESTEROIDES; ANALOGOS RIGIDOS; GLUCOCORTICOIDES; RECEPTOR DE GLUCOCORTICOIDES; BASES MOLECULARES DE ACCIONSTEROIDS; RIGID ANALOGS; GLUCOCORTICOIDS; GLUCOCORTICOID RECEPTOR; MOLECULAR BASIS OF ACTION
Tema:	química/química biológica
Formato:	PDF
Handle:	http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4564_Alvarez
PDF:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n4564_Alvarez.pdf
Registro:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n4564_Alvarez
Ubicación:	Dep.QUI 004564
Derechos de Acceso:	Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Alvarez, Lautaro Damián. (2009). Síntesis, actividad biológica y bases moleculares de acción de análogos rígidos de esteroides neuroactivos y hormonas esteroidales. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4564_Alvarez

Resumen:

En esta tesis se investigó la influencia de la conformación global del esqueleto esteroidal sobre la actividad de los esteroides neuroactivos y de los glucocorticoides. Por un lado, se diseñaron y sintetizaron tres 1,11-epoxiesteroides y un 11,19-epoxiesteroide, análogos de esteroides neuroactivos cuya conformación está restringida por la presencia del puente epóxido. Por otra parte, se estudió la actividad glucocorticoide y las bases moleculares de acción de dos análogos rígidos: 21-hidroxi-6,19-epoxiprogesterona (21OH-6,19OP), y su 21-hemisuccinato derivado, 21-hemisuccinoiloxi-6,19-epoxiprogesterona (21HS-6,19OP). La actividad transcripcional de ambos compuestos se determinó utilizando el gen reportero MMTV-LUC y evaluando la capacidad de los mismos de inhibir la actividad del factor de transcripción NFκB. También se estudió el efecto apoptótico de estos compuestos en los fibroblastos de ratón L929. El conjunto de estos resultados muestra que estos análogos rígidos poseen potenciales aplicaciones como drogas glucocorticoides. Finalmente, utilizando la herramienta computacional denominada simulación por dinámica molecular se investigaron las bases moleculares de acción de 21OH- 6,19OP y 21HS-6,19OP. Para ello se determinó el comportamiento dinámico del dominio de unión a ligando del receptor de glucocorticoides unido a cada uno de estos análogos rígidos. Los resultados muestran que cambios en regiones claves del receptor podrían ser utilizadas para explicar los resultados experimentales obtenidos.

Abstract:

This thesis explores the influence of global conformation of the steroid skeleton on the activity of neuroactive steroids and glucocorticoids. In the first part, three 1,11-epoxysteroids and one 11,19-epoxysteroid analogs of neuroactive steroids with their conformation restricted by an oxygen bridge, were designed and synthesized. On the second part, the glucocorticoid activity and the molecular basis of action of two rigid analogs, 21-hydroxy-6,19-epoxyprogesterone (21OH-6,19OP) and its hemisuccinate 21-hemisuccinoyloxy-6,19-epoxyprogesterone (21HS-6,19OP), was studied. Transcriptional activity of both compounds was determined using the reporter gene MMTV-LUC and evaluating their capacity to inhibit the activity of the transcription factor NFκB. The apoptotic effect of these compounds was also studied in mouse fibroblasts L929. The results obtained show that these rigid analogs have potential aplications as glucocorticoid drugs. Finally the computational tool known as molecular dyamics simulation was used to investigate the molecular basis of action of 21OH-6,19OP and 21HS-6,19OP. Thus the dynamic behavior of the ligand binding domain of the glucocorticoid receptor bound to these rigid analogs was determined. The results show that changes in key regions of the receptor may explain the experimental results.

Citación:

---------- APA ----------

Alvarez, Lautaro Damián. (2009). Síntesis, actividad biológica y bases moleculares de acción de análogos rígidos de esteroides neuroactivos y hormonas esteroidales. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4564_Alvarez

---------- CHICAGO ----------

Alvarez, Lautaro Damián. "Síntesis, actividad biológica y bases moleculares de acción de análogos rígidos de esteroides neuroactivos y hormonas esteroidales". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2009.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4564_Alvarez

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