Registro:
| Documento: | Tesis de Maestría |
| Disciplina: | biologia |
| Título: | Factores genéticos que determinan las diferencias interindividuales en la respuesta a la droga Losartán en pacientes con cirrosis e hipertensión portal |
| Autor: | Sookoian, Silvia |
| Editor: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
| Publicación en la Web: | 2023-05-09 |
| Fecha de defensa: | 2004 |
| Grado Obtenido: | Maestría |
| Título Obtenido: | Magíster de la Universidad de Buenos Aires en el área de Biología Molecular Médica |
| Director: | Pirola, Carlos |
| Idioma: | Español |
| Formato: | PDF |
| Handle: |
http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4200_Sookoian |
| PDF: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n4200_Sookoian.pdf |
| Registro: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n4200_Sookoian |
| Ubicación: | Dep.BMM 004200 |
| Derechos de Acceso: | Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Sookoian, Silvia. (2004). Factores genéticos que determinan las diferencias interindividuales en la respuesta a la droga Losartán en pacientes con cirrosis e hipertensión portal. (Tesis de Maestría. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4200_Sookoian |
Resumen:
Una complicación común y severa de la cirrosis es la hipertensión portal, responsable de la aparición varices esofágicas, sangrado gastrointestinal, ascitis, síndrome hepatorrenal y encefalopatía. El objetivo de la terapéutica farmacológica de la hipertensión portal es detener y prevenir la hemorragia por várices. Esto se logra con una reducción sostenida de la presión portal que disminuye la incidencia del sangrado. El gradiente de presión de venas suprahepáticas (GPVS), refleja la presión portal, y es el parámetro utilizado para su evaluación en la práctica clínica, así como, la prueba más confiable para el monitoreo de la eficacia del tratamiento farmacológico. El tratamiento actual de la hipertensión portal tiene como objetivo lograr una reducción igual o mayor al 20 % del GPVS. Ultimamente se han utilizado varias drogas, la mayoría de las cuales son vasoconstrictores esplácnicos que reducen el flujo sanguíneo portal. La administración de propranolol, un bloqueante β-adrenérgico no selectivo, logra una disminución de la presión portal en pacientes con cirrosis y es utilizado para la prevención del sangrado por varices, sin embargo, el porcentaje de respuesta es inferior al 40 %. Dicha falta de respuesta, ha motivado la búsqueda de alternativas terapéuticas. La angiotensina II es un probable mediador de la hipertensión portal ya que la activación del sistema renina-angiotensina (RAS) sería un mecanismo compensador de la vasodilatación esplácnica y sistémica presente en dicha entidad. Los efectos de la angiotensina II sobre la presión portal estarían mediados por el receptor para angiotensina II tipo] (ATlR). Esta fue la base teórica para evaluar el potencial efecto benéfico del bloqueo del sistema renina-angiotensina en estos pacientes mediante el uso del losartan, un bloqueante de los ATlR. En un estudio clínico previo, observamos un porcentaje de respondedores al losartán cercano al 50% luego de su administración crónica, sin efectos hemodinámicos sistémicos. Dado que no existen factores predictivos de respuesta farmacológica a las drogas usadas en el tratamiento de la hipertensión portal, postulamos que las variantes genéticas de los componentes del RAS (ECA, ATlR y el angiotensinógeno), podrían influir en el patrón hemodinámico de respuesta a la droga losartan en pacientes cirróticos con hipertensión portal. Se incluyeron 23 pacientes cirróticos con hipertensión portal y várices esofágicas. Nuestro objetivo file relacionar la respuesta hemodinámica (cateterismo sistémico, cateterismo de vena suprahepática y ecografía Doppler Duplex) a 25 mg/día/ 3 meses de losartan con los genotipos de componentes del sistema renina-angiotensina (ECA I/D, angiotensinógeno T174M y M235T, ATlR A1166C y el promotor ATlR —521por PCR-RFLP) en 23 pacientes con cirrosis y varices esofágicas. Además se analizaron los niveles plasmáticos de la droga losartan para determinar si existieron diferencias interindividuales de la concentración del fármaco, y se evaluó la relación entre los polimorfismos genéticos de la enzima del metabolismo del losartan (CYP 2C9) y la respuesta al mismo. Se consideró respuesta a una disminución del gradiente de presión de venas suprahepáticas (GPVS) = ó > al 20 %. Once de los 23 pacientes respondieron. Los homocigotas M del ATlR presentaron una significativa disminución del GPVS postratamiento merced a una significativa disminución (p<0.002) de la presión de vena suprahepática enclavada (PVSE) determinando una reducción de la resistencia portal (basal: 15:7 vs postratamiento: 9i5 mmHgmin/l, p<0.002), una mayor presión de vena suprahepática libre (PVSL) basal y presión capilar pulmonar (PCP) basal (Tabla). Cuando se analizaron los polimorfismos genéticos en función de la respuesta farmacológica, no se encontró ninguna asociación con los genotipos del RAS excepto para el polimorfismo A1166C del ATlR. Hubo un mayor porcentaje de respondedores entre los homocigotas AA del ATlR que entre los portadores del alelo C siendo el Valor predictivo positivo y negativo de respuesta al losartan entre los homocigotas AA de 66.6 y 87.5%, respectivamente. Estas diferencias entre los genotipos del ATlR no se debieron a variaciones en los niveles de la droga en plasma (HPLC) ni a polimorfismos del CYP2C9. En conclusión, el genotipo AA del ATlR podría estar relacionado con la eficacia terapéutica del losartan en pacientes cirróticos con hipertensión portal, probablemente condicionando el estado hemodinámico basal.
Abstract:
Portal hypertension is one of the main clinical complications of chronic liver diseases and its consequences are major causes of death and liver transplantation in patients with cirrhosis. The aim of its pharmacological treatment is to achieve a sustained decrease in portal pressure, then a reduction in the hepatic venous pressure gradient (HVPG) by more than 20% or less than12 mmHg produces a marked reduction of the risk of variceal bleeding or re-bleeding. However, these goals are achieved only in about 30% of the patients treated with propranolol -the standard therapy-. Furtherrnore, adverse efi‘ects and contraindications to β-blockers have stimulated the search of alternative pharmacological treatments. The effects of the renin-angiotensin-system (RAS) blockade at different levels have been studied during the last two decades. Recently, is has been shown that losartan had equal or greater effects in lowering portal pressure than propranolol, without serious adverse effects —50% of efiicacy-. In order to explain the heterogeneous response to losartan in this clinical condition, we hypothesized that genetic factors may influence the individual responses to the drug modifying treatment efficacy. Consequently, we studied whether there was a relationship between RAS component gene polymorphisms and the response to losartan in cirrhotic patients with portal hypertension. Hence, our aim was to evaluate the relationship between genetic polymorphisms of the A1166C angiotensin II type 1 receptor- ATlR-, ATlR —521 gene promoter, angiotensinogen T174M and M235T, and angiotensin-converting enzyme I/D) and the effects of losartan on portal and systemic hemodynamic in patients with cirrhosis and portal hypertension. Additionally, losartan pharmacokinetics assayed by high performance liquid chromatography (HPLC) was performed, as well as polymorphisms of the gene-encoding drug metabolizing enzyme, cytochrome P450 2C9 (CYP 2C9). A cross sectional study including 23 consecutive patients with cirrhosis and esophageal varices was performed; patients received losartan 25 mg/ day/ during 12 weeks. Hepatic venous pressure gradient (HVPG) and systemic hemodynamic were measured at baseline and after treatment. Genetic polymorphisms of the RAS and CYP 2C9 were investigated by PCR-based techniques. In the whole population, there was a significant reduction in the HVPG (15.5 i 3.7 to 12.5 i 3.8, p<0.001) and wedged hepatic venous pressure (24.6 i4,2 to 22,316.2 mmHg; p<0,002) after losartan administration, without variations in systemic hemodynamic. Eleven patients were considered responders. Losartan plasma levels as assayed by HPLC did not explain differences in drug response. This fact was consistent with a similar distribution of the variants, Argl44Cys (CYP2C9*2 allele) and Ile359Leu (CYP2C9 *3 allele), of the gene-encoding drug metabolizing enzyme, cytochrome P450 2C9 by RFLP/PCR between responders and non- responders patients. We found a strong association between the therapeutic response to losartan and the A1166C ATlR gene variant. Conversely, there was no association between other RAS polymorphisms and the losartan therapeutic response. Homozygous patients for ATlR A allele showed higher pulmonary-wedged and free hepatic venous pressure on baseline, after treatment they showed a higher decrease of HVPG (32,5 %±l9.2) in comparison with patients with AC/CC genotype 2,4% ±189; p < 0,01). Ten out of 15 patients with AA genotype were responders, while only l out of 8 with AC / CC genotype (p< 0,002); genotype AA showed a positive predictive value of 66,6 % and negative predictive value of 87,5 %. In summary, selecting the most appropriate pharmacological treatment for an individual patient is a clinical challenge. While additional studies are necessary to confirm the relationship between ATlR polymorphism and the response of losartan in portal hypertension, our data provide the first evidence about the potential of genetic testing of A1166 C ATlR polymorphisms in predicting this therapeutic response.
Citación:
---------- APA ----------
Sookoian, Silvia. (2004). Factores genéticos que determinan las diferencias interindividuales en la respuesta a la droga Losartán en pacientes con cirrosis e hipertensión portal. (Tesis de Maestría. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4200_Sookoian
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Sookoian, Silvia. "Factores genéticos que determinan las diferencias interindividuales en la respuesta a la droga Losartán en pacientes con cirrosis e hipertensión portal". Tesis de Maestría, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2004.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4200_Sookoian
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