Efectos genómicos y no genómicos del receptor de progesterona en células de cáncer de mama

Carnevale, Romina Paula

Registro:

Documento:	Tesis Doctoral
Disciplina:	biologia
Título:	Efectos genómicos y no genómicos del receptor de progesterona en células de cáncer de mama
Título alternativo:	Genomic and nongenomic effects of progesterone receptor in breast cancer cells
Autor:	Carnevale, Romina Paula
Editor:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Publicación en la Web:	2023-05-09
Fecha de defensa:	2007
Fecha en portada:	2007
Grado Obtenido:	Doctorado
Título Obtenido:	Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Ciencias Biológicas
Director:	Elizalde, Patricia V.
Consejero:	Arzt, Eduardo
Idioma:	Español
Palabras clave:	CANCER DE MAMA; RECEPTOR DE PROGESTERONA; EFECTOS GENOMICOS Y NO GENOMICOS; VIAS DE SEÑALIZACION; PROLIFERACION; ACTIVIDAD DE PROTEASAS; METASTASISBREAST CANCER; PROGESTERONE RECEPTOR; GENOMIC AND NONGENOMIC EFFECTS; SIGNALLING PARTHWAYS; CELL PROLIFERATION; PROTEASES ACTIVITY AND METASTASIS
Formato:	PDF
Handle:	http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4171_Carnevale
PDF:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n4171_Carnevale.pdf
Registro:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n4171_Carnevale
Ubicación:	Dep.BIO 004171
Derechos de Acceso:	Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Carnevale, Romina Paula. (2007). Efectos genómicos y no genómicos del receptor de progesterona en células de cáncer de mama. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4171_Carnevale

Resumen:

Numerosas evidencias indican que los progestágenos están involucrados en el crecimiento y progresión de carcinomas mamarios. En el presente trabajo, se evaluaron los mecanismos moleculares de acción de los progestágenos en modelos de carcinoma mamario con diferentes fenotipos. Para ello se incluyeron en el estudio el modelo de carcinoma mamario murino C4HD, que expresa receptores de progesterona (RP) y de estrógeno (RE), en el cual los progestágenos inducen una respuesta proliferativa, la línea de carcinoma mamario murnina LM3, que carece de RP y RE y es altamente invasiva y metastásica, y la línea de carcinoma mamario humana que no expresa el RP T47D-Y. Se ha demostrado que el RP es capaz de actuar tanto como factor de trancripción como activador de vías de señalización. Para determinar cuales de estas funciones están involucradas en las respuestas a progestágenos, se realizaron experimentos de reconstitución en las líneas negativas para el RP en las cuales se expresó la isoforma B de este receptor, la mutante C587A-RP, incapaz de unirse al DNA y la mutante RP-B-mPro que no es capaz de activar vías de transducción de señales. Independientemente de la presencia del RE, se demostró que el tratamiento con progestágenos indujo la proliferación celular, la regulación de la actividad de proteasas, como de las metaloproteasas 2 y 9 (MMP-9 y MMP-2) y del activador de plasminógeno tipo uroquinasa (uPA), mediante la activación de las p42/p44MAPKs y la vía PI-3K/Akt en células que expresan el RP o la mutante C587A-RP. Sin embargo, el tratamiento con progestágenos no modificó el crecimiento de las células LM3 transfectadas con la mutante RP-BmPro. Por otra parte, se demostró que la expresión del RP en ausencia de ligando disminuyó significativamente la proliferación celular respecto a las células negativas para el RP. Este efecto resulta de la acción del RP tanto como factor de transcripción como activador de vías de señalización. Finalemente, demostramos por primera vez que los progestágenos inducen el desarrollo de metástasis de células de carcinoma mamario mediante efectos no genómicos del RP. Los resultados del presente trabajo proveen un mecanismo molecular y fisiológico para la utilización de terapias en las cuales bloqueando específicamente la interacción del RP con vías de señalización se podría inhibir el crecimiento y desarrollo de metastásis en tumores de mama que expresan el RP.

Abstract:

Accumulating evidence indicates that progestins are involved in controlling mammary gland tumorigenesis. Here, we assessed the molecular mechanisms of progestin action in breast cancer models with different phenotypes. We examined C4HD cells, an estrogen (ER) and progesterone (PR) receptor-positive murine breast cancer model in which progestins exert sustained proliferative response, the LM3 murine metastatic mammary tumor cell line, which lacks PR and ER expression, and human PR null T47D-Y breast cancer cells. Besides acting as a transcription factor, PR can also function as an activator of signaling pathways. To explore which of these two functions were involved in progestin responses, reconstitution experiments in the PRnegative models were performed with wild-type PR-B, with a DNA binding mutant C587A-PR, and with mutant PR-BmPro, which lacks the ability to activate cytoplasm signaling pathways. We found that in a cell context either ER-positive or –negative, progestins induced cell growth and modulation of matrix metalloproteinases-9 (MMP-9) and-2 (MMP-2), and urokinase-type plasminogen activator (uPA) activities, via MAPK and PI-3K/Akt pathways, in cells expressing wild-type PR-B or DNA binding mutant C587A-PR. In contrast, in cells expressing mutant PR-BmPro, progestins did not induce growth. We also found that unliganded PR expression conferred breast cancer cells an in vitro less proliferative phenotype, as compared to cells lacking PR expression. Modulation of this behavior occurred when PR was functioning either as transcription factor or as signaling activator. Finally, we for the first time demonstrated that progestins favor development of breast tumor metastasis via PR function as activator of signaling pathways. Our present findings provide mechanistic support to the design of a novel therapeutic intervention in PR-positive breast tumors involving blockage of PR capacity to activate cytoplasmic signaling.

Citación:

---------- APA ----------

Carnevale, Romina Paula. (2007). Efectos genómicos y no genómicos del receptor de progesterona en células de cáncer de mama. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4171_Carnevale

---------- CHICAGO ----------

Carnevale, Romina Paula. "Efectos genómicos y no genómicos del receptor de progesterona en células de cáncer de mama". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2007.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4171_Carnevale

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