Registro:
| Documento: | Tesis Doctoral |
| Disciplina: | biologia |
| Título: | Eventos regulatorios mediados por MAPKs sobre el gen de respuesta temprana c-Fos |
| Título alternativo: | MAPKs mediated regulatory events acting upon the c-Fos early response gene |
| Autor: | Tanos, Tamara |
| Editor: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
| Filiación: | Universidad de Buenos Aires - CONICET. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias (IFIBYNE)
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| Publicación en la Web: | 2023-05-09 |
| Fecha de defensa: | 2007 |
| Fecha en portada: | 2007 |
| Grado Obtenido: | Doctorado |
| Título Obtenido: | Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Ciencias Biológicas |
| Director: | Coso, Omar A. |
| Idioma: | Español |
| Formato: | PDF |
| Handle: |
http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4129_Tanos |
| PDF: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n4129_Tanos.pdf |
| Registro: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n4129_Tanos |
| Ubicación: | Dep.BIO 004129 |
| Derechos de Acceso: | Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Tanos, Tamara. (2007). Eventos regulatorios mediados por MAPKs sobre el gen de respuesta temprana c-Fos. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4129_Tanos |
Resumen:
La inducción de la expresión génica involucra procesos bioquímicos en los que participan múltiples caminos de transducción de señales. Dependiendo del tipo de estímulo distintas proteínas quinasas se activan provocando en última instancia la fosforilación de factores de transcripción y por lo tanto la regulación de la expresión génica. Las MAPKs (Mitogen Activated Protein Kinases) son importantes propagadoras de las señales que van desde la membrana celular al núcleo. Son un grupo amplio de enzimas quinasas entre las cuales se destacan, por ser las más estudiadas hasta el momento, ERK1/2, JNK y p38. Las quinasas JNK y p38 forman una subfamilia dentro de las MAPKs y se las denomina SAPKs (Stress Activated Protein Kinases) ya que son generalmente activadas por estrés. Por otro lado, las quinasas ERK1/2 responden principalmente a señales mitogénicas. Los miembros de las familias de factores de transcripción que forman AP-1 son codificados por genes de respuesta temprana. El nivel de expresión de estos genes aumenta rápida y transitoriamente en respuesta tanto a estímulos mitogénicos como a estímulos que producen estrés celular. Ejemplos típicos de miembros de AP-1 son los productos de los proto-oncogenes c-Jun y c-Fos, cuya actividad prolongada o descontrolada desencadena proliferación desmedida que puede dar lugar a una neoplasia. Las MAPK cumplen un papel importante tanto en la activación de promotores de genes tempranos como en la modificación post-traduccional de las proteínas codificadas por estos genes al agregarle grupos fosfato, tal como en el caso ampliamente estudiado de la fosforilación de c-Jun por JNK. El factor de transcripción c-Fos heterodimeriza con proteínas de la familia Jun para formar el factor de transcripción AP-1. Su actividad está finamente regulada a nivel transcripcional, a nivel de la vida media del mensajero transcripto, a nivel de la vida media de la proteína y a nivel de modificaciones post-traduccionales que se adicionan sobre la proteína. A lo largo de este trabajo de tesis nos hemos propuesto investigar la regulación de c-Fos por MAPKs en respuesta a dos tipos de estímulos diferentes. Estudiamos la interacción de c-Fos con las p38 SAPKs, su efecto sobre la fosforilación del producto de este proto-oncogén ante un estímulo de estrés, radiación UV y la regulación de la actividad transcripcional de c-Fos por SAPKs. Por otra parte, estudiamos la regulación de c-Fos desencadenada por un estímulo mitogénico, haciendo hincapié tanto en la regulación de la transcripción de esta proteína como en modificaciones post traduccionales en respuesta al agonista del receptor muscarínico 1, Carbacol. Observamos que la exposición de células HEK 293 a radiación UV produce la activación de las cuatro isoformas de las p38 SAPKs las cuales, como consecuencia de dicha activación, fosforilan a c-Fos en su dominio de transactivación, de modo análogo a lo ampliamente descripto para JNK y c-Jun, produciendo un aumento en su capacidad de transactivar genes con sitios de unión AP-1. Además, observamos que el agonista del receptor muscarínico1, Carbacol, induce la activación del promotor de c-fos actuando a través de la activación de la MAPK ERK2. Esto produce un aumento en la cantidad de proteína c-Fos presente en las células que sería fosforilada por múltiples MAPKs en su dominio de transactivación activando su función como factor de transcripción. Estos resultados proveen nueva información acerca de la complejidad de las respuestas de los productos de genes de respuesta temprana, a estímulos externos actuando a través de la activación de MAPKs.
Abstract:
Regulation of gene expression involves biochemical processes exerted through signal transduction pathways. Depending on the sources of stimuli, a variety of protein kinase cascades activate and finally phosphorylate distinct transcription factors that ultimately regulate the transcription of several genes. The mitogen-activated protein kinases (MAPKs) are a family of serine/threonine kinases that play an essential role in signal transduction by modulating gene transcription in the nucleus in response to changes in the cellular environment. They include the extracellular signal-regulated protein kinases ERK1/2, JNKs and p38s. While the former responds mostly to mitogenic signals, JNK and p38 are generally ignited by sources of stress and have been named SAPKs (Stress Activated Protein Kinases). Transcription factors belonging to the AP-1 family are coded by early responsive genes (ERGs). Its expression levels rise quickly and transiently in response to both mitogenic stimuli and stress. Typical examples of AP-1 family members are the products of the proto-oncogenes c-jun and c-fos. Its prolonged expression or activation has been linked to cellular transformation. MAPKs play an important role both as activators of ERG promoters or in the post-translational modification of its protein products, adding phosphate groups to key residues, as is the case for c-Jun and JNK. The product of the proto-oncogene c-fos forms heterodimers with members of the Jun family to form the transcription factor AP-1. Its activity is tightly regulated at different levels, promoter activity, stability of the transcript, and posttranslational modification or half-life of the protein product. During this thesis work, we have characterized the regulation of the transcription factor c-Fos at different levels by MAPKs in response to stress and mitogenic stimuli. Our findings indicate that as a consequence of the activation of stress pathways induced by UV light, endogenous c-Fos becomes a substrate of p38 MAPKs and, for the first time, provide evidence that support a critical role for p38 MAPKs in mediating stress-induced c-Fos phosphorylation and gene transcription activation, acting concomitantly with the activation of c-Jun by JNK/ MAPKs and thereby contributing to the complexity of AP1-driven gene transcription regulation. We also demonstrate that the G-Protein Coupled Receptor M1 regulates c-fos at multiple levels, activating the c-fos promoter through ERK2 MAPK and modulating the expression and activation of the c-Fos protein through several MAPKs.
Citación:
---------- APA ----------
Tanos, Tamara. (2007). Eventos regulatorios mediados por MAPKs sobre el gen de respuesta temprana c-Fos. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4129_Tanos
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Tanos, Tamara. "Eventos regulatorios mediados por MAPKs sobre el gen de respuesta temprana c-Fos". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2007.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4129_Tanos
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