Registro:
| Documento: | Tesis Doctoral |
| Disciplina: | biologia |
| Título: | Sistema inmune y nicho neurogénico : rol de citoquinas pro y anti-inflamatorias |
| Autor: | Battista, Daniela |
| Editor: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
| Lugar de trabajo: | Fundación Instituto Leloir (FIL)
|
| Publicación en la Web: | 2023-05-09 |
| Fecha de defensa: | 2006 |
| Fecha en portada: | 2006 |
| Grado Obtenido: | Doctorado |
| Título Obtenido: | Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Ciencias Biológicas |
| Departamento Docente: | Departamento de Fisiología, Biología Molecular y Celular |
| Director: | Pitossi, Fernando |
| Idioma: | Español |
| Palabras clave: | CELULA STEM; CITOQUINA; INFLAMACION; MICROGLIA; NEURONA; PROLIFERACIONCYTOKINE; INFLAMMATION; MICROGLIA; NEURON; PROLIFERATION; STEM CELL |
| Formato: | PDF |
| Handle: |
http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3938_Battista |
| PDF: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n3938_Battista.pdf |
| Registro: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n3938_Battista |
| Ubicación: | BIO 003938 |
| Derechos de Acceso: | Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Battista, Daniela. (2006). Sistema inmune y nicho neurogénico : rol de citoquinas pro y anti-inflamatorias. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3938_Battista |
Resumen:
En el cerebro de mamífero se ha descripto la existencia de dos zonas neurogénicas en donde las células stem o progenitores neurales (NSC) proliferan y se diferencian a los diferentes tipos celulares neurales. Encontrar factores que puedan modular su proliferación y diferenciación podría ser una herramienta muy útil para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Las citoquinas, estudiadas tradicionalmente en el sistema inmune, tienen numerosos efectos sobre las neuronas y las células gliales pero se conoce poco el efecto que podrían tener sobre la proliferación y la diferenciación de las NSC. La microglía es un tipo celular residente del cerebro y uno de los componentes celulares más importantes en la respuesta inmune en el cerebro. Puede activarse en respuesta a lesiones y secretar factores tanto citotóxicos como protectivos para las células neurales. Se ha estudiado poco el efecto que estos factores puedan tener en la proliferación y diferenciación de las NSC como componentes importantes del nicho en dónde dichas células residen. El objetivo del trabajo es caracterizar la población de progenitores del giro dentado de ratas adultas y estudiar el rol del sistema inmune en la proliferación y diferenciación de las NSC. Utilizamos un modelo de aumento de la proliferación celular en el giro dentado; la remoción de la glándula adrenal o adrenalectomía (ADX). En dichas circunstancias existe un aumento en los niveles de expresión de citoquinas periféricas y centrales debido a una disminución de los niveles de corticosterona en suero. Observamos un aumento significativo de la proliferación celular y la neurogénesis en el giro dentado de las ratas ADX. Caracterizamos, además, un subtipo de NSC en particular que proliferó diferencialmente con el tratamiento. Observamos una fuerte activación de la microglía en esa región que correlacionó positivamente con la neurogénesis y con los niveles de expresión del mensajero de TGF-ß. Parte del efecto de la ADX sobre la neurogénesis se encontró mediado por el TGF-ß y fue posterior a la activación de la microglía. Observamos, además, que la citoquina tuvo poder neurogénico sobre las NSC en cultivo. El efecto fue específico del TGF-ß ya que el tratamiento de las NSC en cultivo con otras citoquinas no tuvo efecto sobre las mismas. Además analizamos el efecto de la inyección de un adenovirus que expresa a la interleuquina-1ß humana (IL-1ß) en el giro dentado. Bajo estas condiciones experimentales observamos una fuerte activación de la microglía acompañada de una leve disminución en la neurogénesis. La vía de señalización del NFkB es una vía involucrada en numerosas respuestas del sistema inmune, funciona como integradora y mediadora de diferentes estímulos inflamatorios. Evaluamos el posible rol de dicha vía sobre la neurogénesis inducida con la ADX y sobre la neurogénesis endógena a través de la inyección de un adenovirus que expresa a un súper represor de NFkB. Observamos que la inhibición de la vía afectó diferencialmente la neurogénesis basal y la inducida con la ADX. Sin embargo, el resultado final para ambas circunstancias fue una menor cantidad de neuronas nuevas en el giro dentado. El poder neurogénico del TGF-ß fue evaluado en ensayos de transplante de NSC en el estriado de rata, sin embargo no observamos diferencias en la tasa de diferenciación de las células transplantadas tratadas con la citoquina respecto de las células control. Hemos caracterizado a la microglía como un componente importante del nicho en donde las NSC proliferan y se diferencian y hemos caracterizado a una citoquina anti-inflamatoria como el TGF-ß con poder neurogénico tanto in vivo como in vitro. Este trabajo introduce una nueva perspectiva en el estudio de las respuestas anti-inflamatorias en la biología de las NSC y su implicancia en la terapia regenerativa.
Abstract:
In the adult mammal brain there are certain neurogenic regions were neural stem/progenitor cells (NSC) proliferate and can differentiate into all neural cell types; the subventricular zone (SVZ) of the lateral ventricle and the subgranular zone (SGZ) of the hippocampal dentate gyrus. The signals that regulate such processes are still not totally identified and may lead to new strategies for the treatment of neurodegenerative diseases. Cytokines, traditionally studied in relation with the immune system, have many effects in the nervous system but it is not known the possible effects they might have in NSC proliferation and differentiation. Microglial cells reside in the brain and are one of the most important cells related to immune responses in the brain. They activate and secrete factors in response to lesions that may be cytotoxic or protective to neural cells in general. Until recently, the study of the effects of microglial-derived factors on the proliferation and differentiation of neural stem cells, and as an important component of the niche were such cells reside, has been neglected. We pursue to characterize the neural stem/precursor cell population in the adult dentate gyrus of the rat and to study the role of the immune system on the proliferation and fate of NSC. Adrenalectomy (ADX) is an animal model of cellular proliferation in the dentate gyrus. Under such circumstances the expression of many cytokines is increased due to a reduction in corticosterone serum levels. We found a significant increase of NSC proliferation and differentiation in the dentate gyrus after ADX. We could identify a subpopulation of NSC that distinctively contributed to the increment in stem cell proliferation. We found a huge increase in microglial activation that positively correlated with neurogenesis and TGF-ß mRNA expression. The effect of ADX on neurogenesis was partially mediated by TGF-ß and proceeded microglial activation. Furthermore, we found that TGF-ß had neurogenic effects on NSC cultures. The effect was specific for TGF-ß, since we did not find neurogenic potential of other cytokines tested in culture. We also analyzed the effect on neurogenesis of an adenoviral injection in the dentate gyrus that expresses human interleukin-1b (IL-1ß). Under such circumstances we found a huge activation of microglial cells and a slight reduction in neurogenesis. NFkB signaling pathway is involved in many immune responses, mediating many inflammatory stimuli. We analyzed its influence in neurogenesis under ADX and physiologic experimental conditions by the injection in the dentate gyrus of an adenovirus that expresses a superepresor of NFkB. We found that inhibition of NFkB pathway affected neurogenesis differently under both circumstances, but the overall effect was a reduction in the number of new neurons. We also analyzed the neurogenic potential of TGF-ß in NSC transplants in the striatum of adult rats. We did not find any differences in the differentiation between the transplanted cells treated with the cytokine and the control transplants. We have characterized microglial cells as an important component of the niche where NSC proliferate and differentiate and characterized the neurogenic potential of an anti-inflammatory cytokine, TGF-ß, under in vivo and in vitro experimental conditions. This study opens a perspective towards the study of the anti-inflamatory response in NSC biology and its implications in regenerative therapy.
Citación:
---------- APA ----------
Battista, Daniela. (2006). Sistema inmune y nicho neurogénico : rol de citoquinas pro y anti-inflamatorias. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3938_Battista
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Battista, Daniela. "Sistema inmune y nicho neurogénico : rol de citoquinas pro y anti-inflamatorias". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2006.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3938_Battista
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