Registro:
| Documento: | Tesis Doctoral |
| Disciplina: | quimica |
| Título: | Interacciones epitelio-estroma y el fenotipo angiogénico del cáncer de mama |
| Título alternativo: | Stromal-epithelial interactions and the angiogenic phenotype of breast cancer |
| Autor: | Rozenberg, Gabriela Inés |
| Editor: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
| Publicación en la Web: | 2023-05-09 |
| Fecha de defensa: | 2005 |
| Fecha en portada: | 2005 |
| Grado Obtenido: | Doctorado |
| Título Obtenido: | Doctor en Ciencias Químicas |
| Director: | Calvo, Juan Carlos; Weaver, Valerie M. |
| Idioma: | Español |
| Palabras clave: | CANCER DE MAMA; ANGIOGENESIS; DORMICION TUMORAL; INTEGRINAS; MATRIZ EXTRACELULAR; POLARIDAD TISULARBREAST CANCER; ANGIOGENESIS; TUMOR DORMANCY; INTEGRINS EXTRACELLULAR MATRIX; TISSUE POLARITY |
| Formato: | PDF |
| Handle: |
http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3882_Rozenberg |
| PDF: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n3882_Rozenberg.pdf |
| Registro: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n3882_Rozenberg |
| Ubicación: | Dep.QUI 003882 |
| Derechos de Acceso: | Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Rozenberg, Gabriela Inés. (2005). Interacciones epitelio-estroma y el fenotipo angiogénico del cáncer de mama. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3882_Rozenberg |
Resumen:
El cáncer de mama es la enfermedad neoplásica más comúnmente diagnosticada entre las mujeres; y el desarrollo de nuevos programas de screening ha llevado a que el carcinoma ductal in situ (DCIS) sea actualmente considerado una ‘epidemia’. Debido a la falta de modelos de pre-malignidad in vitro, aún no existen criterios que sirvan para identificar las lesiones con alto riesgo de transformarse en malignas, por lo tanto, la mayoría de los DCISs son tratados de la misma manera, resultando a veces en sobre tratamiento. A pesar de que la mayoría de los cánceres de mama son de origen epitelial, claramente la tumorigénesis es un proceso complejo que involucra varios tipos celulares y factores humorales y un medio en constante evolución, el cual no puede ser completa o fácilmente modelado en cultivo utilizando solo células epiteliales. De hecho, el cáncer de mama se caracteriza por perturbaciones en las interacciones epitelio- estroma. Las integrinas, los principales receptores para estas interacciones, han sido implicadas en varios aspectos de la progresión tumoral, incluyendo supervivencia de las células tumorales, inducción y activación de enzimas degradativas de la matriz, migración y adhesión en sitios de metástasis. En esta Tesis utilizamos un modelo de progresión tumoral mamaria humana: la serie celular HMT3522 (S1, S2, y T4-2), para estudiar el rol de las interacciones epitelio- estroma en el desarrollo del cáncer de mama y la angiogénesis. Como primer paso establecimos un modelo de pre-malignidad in vitro, por medio del clonado de tres poblaciones premalignas (S3-A, S3-B y S3-C) a partir del cultivo heterogéneo de células S2. Demostramos que las células S3-C poseían el fenotipo más pobremente diferenciado entre la serie celular S3, haciendo de éstas los candidatos más plausibles para ser utilizadas como un modelo de DCIS in vitro. Demostramos también que, de manera similar a lo que ocurre en los cánceres de mama in vivo, mientras que las células tumorales T4-2 expresaban la integrina α5β1 y su ligando fibronectina, las células S1 y S3 no expresaban este receptor. Más aún, demostramos que la expresión ectópica de la integrina α5β1 por las células pre-malignas S3-C y no-malignas S1 indujo su transformación maligna, y esto se encontró relacionado a la expresión del receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular de tipo 1: VEGFR-1 (flt-1), el cual participaría en un loop de supervivencia autocrino. Finalmente identificamos una asociación recíproca entre la polaridad tisular, la señalización vía integrina α5β1-EGFRuPAR, la expresión de factores angiogénicos y la dormición tumoral. Esto sugiere que la integrina α5β1 podría ser crítica para la transformación maligna, en otras palabras, su expresión sería incompatible con la morfogénesis normal. Estos datos en su conjunto implican que no existiría un único factor controlando el estado tumoral, sino que se trataría de varios factores interconectados que se regularían mutuamente de manera constate. Creemos que estos resultados son prometedores, ya que implicarían que la dormición tumoral podría ser inducida y mantenida por diferentes medios, aportando más opciones de tratamientos para combatir el cáncer.
Abstract:
Breast cancer is the most common neoplastic disease diagnosed in women; and the development of new screening programmes has led to the fact that DCIS is now considered to be an ‘epidemic’. Due to the lack of in vitro models of pre-malignancy there are still no defining criteria for identifying high risk lesions, thus, most DCISs are treated in the same way, resulting sometimes in over treatment. Although most breast cancers are of epithelial origin, clearly tumorigenesis is a complex process involving many cell types and humoral factors and a constantly evolving milieu which cannot be easily and fully modeled in culture using only epithelial cells. In fact, breast cancer is characterized by perturbations in stromal-epithelial interactions. Integrins, the main receptors for such interactions, have been implicated in several aspects of tumor progression, including tumor cell survival, induction and activation of matrix-degrading enzymes, migration, and anchorage at sites of metastasis. And expression of α5β1 integrin on breast cancer cells is thought to be associated with differences in metastatic behavior. In this Thesis we used a human mammary tumor progression model: the HMT3522 cell series (S1, S2, and T4-2), to study the role of stromal-epithelial interactions in breast cancer development and angiogenesis. We first established a premalignant in vitro model, by enriching for premalignant populations in the heterogeneous S2 cultures. We clonally purified three cell populations: S3-A, S3-B and S3-C, and showed that S3-C cells had the most poorly differentiated phenotype among the S3 series, making these cells a likely candidate for further studies of premalignant to malignant transition. We also found that, similar to breast cancers in vivo, while tumor T4-2 cells expressed α5β1 integrin and its ligand fibronectin, S1 and S3 cells did not express this receptor. We further showed that ectopic expression of α5β1 integrin by the pre-malignant S3-C and non-malignant S1 cells could induce their malignant transformation, and that this was linked to the induced expression of the vascular endothelial growth factor receptor 1: VEGFR-1 (flt-1), which participated in an autocrine survival loop. We finally identified a reciprocal link between tissue polarity, α5β1 integrin-EGFR-uPAR signaling, expression of pro-angiogenic factors and tumor dormancy. This suggests α5β1 integrin may be critical during malignant transformation, i.e., its expression would be incompatible with normal morphogenesis. Put together, these data imply that there is probably not just one factor that controls the state of a tumor, but that there are interconnected factors that regulate each other. These are promising results, since they imply that tumor dormancy could be achieved and maintained by various means, giving the cancer patient more chances to win over the tumor.
Citación:
---------- APA ----------
Rozenberg, Gabriela Inés. (2005). Interacciones epitelio-estroma y el fenotipo angiogénico del cáncer de mama. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3882_Rozenberg
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Rozenberg, Gabriela Inés. "Interacciones epitelio-estroma y el fenotipo angiogénico del cáncer de mama". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2005.http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3882_Rozenberg
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