Caracterización de una familia de acil-CoA tioesterasas en la regulación hormonal de la esteroidogénesis. Rol de la acil-CoA tioesterasa mitocondrial I

Maloberti, Paula Mariana

Registro:

Documento:	Tesis Doctoral
Disciplina:	QUIMICA
Título:	Caracterización de una familia de acil-CoA tioesterasas en la regulación hormonal de la esteroidogénesis. Rol de la acil-CoA tioesterasa mitocondrial I
Título alternativo:	Characterization of an acyl-CoA thioesterase family on the hormonal regulation of steroidogenesis. Role of mitochondrial acyl-CoA thioesterase I
Autor:	Maloberti, Paula Mariana
Editor:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Filiación:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Laboratorio de Hormonas en la Regulación y Diferenciación Celular
Publicación:	2019-03-29
Defensa:	2004
Grado Obtenído:	Doctoral
Título Obtenído:	Doctor de la Universidad de Buenos Aires en Ciencias Químicas
Director:	Podestá, Ernesto J.
Idioma:	Español
Palabras clave:	ACIDO ARAQUIDONICO; ACIL-COA TIOESTERASA; ESTEROIDOGENESIS; ACIL-COA SINTETASAARACHIDONIC ACID; ACYL-COA THIOESTERASE; STEROIDOGENESIS; ACYL-COA SYNTHETASE
Tema:	Biología / Biomedicina Biología / Biología Molecular y Celular
Formato:	text; pdf
Handle:	http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3784_Maloberti
PDF:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n3784_Maloberti.pdf
Registro:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n3784_Maloberti
Identificador:	TES03784E1
Ubicación:	Dep.003784
Derechos de Acceso:	Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Maloberti, Paula Mariana. (2004). Caracterización de una familia de acil-CoA tioesterasas en la regulación hormonal de la esteroidogénesis. Rol de la acil-CoA tioesterasa mitocondrial I. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3784_Maloberti

Resumen:

Trabajos previos de nuestro laboratorio permitieron la purificación y clonado de una acil-CoA tioesterasa mitocondrial (MTE-1). Esta proteína pertenece a una nueva familia de acil-CoA tioesterasa con afinidad por ácidos grasos de cadena larga. Estos trabajos permitieron postular la existencia de un nuevo camino metabólico de liberación de ácido araquidónico (AA) con la intervención obligatoria de MTE-1 en la regulación hormonal de la esteroidogénesis. En la presente tesis se demuestra el papel obligatorio de esta enzima y se describe el mecanismo coordinado de una acil-CoA sintetasa 4 (ACS4) y MTE-1 en la liberación de ácido araquidónico y esteroidogénesis. Los principales resultados de este trabajo son: -La proteína recombinante purificada liberó AA a partir de araquidonoil-CoA y esta actividad fue afectada por inhibidores de la liberación de AA. -La actividad de acil-CoA tioesterasas mitocondriales de células esteroidogénicas se incrementó significativamente por estimulación hormonal. -Inhibidores de MTE-1 y ACS4 inhiben la esteroidogénesis inducida hormonalmente. Estos inhibidores en concentraciones inefectivas produjeron un efecto sinérgico sobre la inhibición de la esteroidogénesis cuando se utilizaron en forma conjunta. -Por último el papel obligatorio de ambas enzimas fue demostrado por la inhibición de la expresión las mismas utilizando la metodología de ADN copia antisentido y ARN de interferencia. El efecto inhibitorio producido sobre la esteroidogénesis por este tratamiento fue revertido por adición AA exógeno. Estos resultados comprueban el rol obligatorio de ambas enzimas en la regulación hormonal de la iberación AA y la esteroidogénesis, demostrando la presencia de un nuevo camino de liberación AA.

Abstract:

We have previously reported the purification and cloning of a mitochondrial acyl-CoA thioesterase (MTE-1). This protein is member of a new acyl-CoA thioesterase family that displays a high affinity for long chain fatty acids. The purification and characterization of MTE-1 allowed us to postulate the existence of a new pathway of arachidonic acid release and a possible role of MTE-1 on the hormonal regulation of steroidogenesis. In the present study we demonstrate the obligatory role played by MTE-1 in the steroid-producing pathway and we describe the coordinate action of an acyl-CoA synthetase (ACS4) and MTE-1 in the regulation of steroidogenesis and AA release. The main results in the present work are: -Purified recombinant MTE-1 released AA from arachidonoyl-CoA and its activity was inhibited by inhibitors of AA release. -The activity of endogenous MTE-1 was significantly increased in hormone-stimulated cells. -Hormone-stimulated steroid synthesis was significantly reduced by inhibitors of MTE-1 and ACS4 activity. The inhibitors produced a synergistic effect even when non-effective concentrations were used in combination. -The obligatory role of MTE-1 and ACS4 was demonstrated by knocking down the expression of both enzymes by using antisense or RNA interference approaches. The inhibitory effect observed on stimulated steroidogenesis was reverted by the addition of exogenous AA. In summary, our results demonstrate the obligatory role of both MTE-1 and ACS4 in the hormonal regulation of AA release and steroidogenesis, as a new mechanism of AA release different from the classical phospholipase A2-mediated pathway.

Citación:

---------- APA ----------

Maloberti, Paula Mariana. (2004). Caracterización de una familia de acil-CoA tioesterasas en la regulación hormonal de la esteroidogénesis. Rol de la acil-CoA tioesterasa mitocondrial I. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3784_Maloberti

---------- CHICAGO ----------

Maloberti, Paula Mariana. "Caracterización de una familia de acil-CoA tioesterasas en la regulación hormonal de la esteroidogénesis. Rol de la acil-CoA tioesterasa mitocondrial I". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2004. http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3784_Maloberti

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