Mecanismos involucrados en la regulación de la hipófisis normal e hiperplásica : angiotensina II y esteroides

Suárez, Cecilia Ana

Registro:

Documento:	Tesis Doctoral
Disciplina:	biologia
Título:	Mecanismos involucrados en la regulación de la hipófisis normal e hiperplásica : angiotensina II y esteroides
Título alternativo:	Mechanisms involved in normal and hyperplastic pituitary regulation : Angiotensin II and steroids
Autor:	Suárez, Cecilia Ana
Editor:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Filiación:	Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME). Laboratorio de Regulación Hipofisaria
Publicación en la Web:	2019-03-29
Fecha de defensa:	2004
Fecha en portada:	2004
Grado Obtenido:	Doctorado
Título Obtenido:	Doctor en Ciencias Biológicas
Director:	Becú de Villalobos, Damasia
Director Asistente:	Díaz de Torga, Graciela
Idioma:	Español
Palabras clave:	HIPOFISIS; PROLACTINOMA; ESTROGENOS; ANGIOTENSINA II; DEHIDROEPIANDRESTERONAPITUITARY; PROLACTINOMA; ESTROGENS; ANGIOTENSIN II; DEHYDROEPIANDROSTERONE
Tema:	biología/endocrinología
Formato:	PDF
Handle:	http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3741_Suarez
PDF:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n3741_Suarez.pdf
Registro:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n3741_Suarez
Ubicación:	Dep.BIO 003741
Derechos de Acceso:	Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Suárez, Cecilia Ana. (2004). Mecanismos involucrados en la regulación de la hipófisis normal e hiperplásica : angiotensina II y esteroides. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3741_Suarez

Resumen:

El eje hipotalámico-hipofisiario es una estructura fundamental en el control neuroendócrino del organismo y es en la eminencia media donde se establece la principal conecxión entre ambos componentes a travéz de la liberación de factores hipofisotropos controladores de la secreción hormonal hipofisiaria. De este modo la liberación de PRL está sujeta principalmente a un control tónico de tipo inhibitorio ejercido por la DA, mientras que la sereción de la GH está controlada por la liberación cíclica de GHRH y STT. A nivel periférico, los estrógenos son los principales estimuladores de la síntesis y secreción de PRL y un tratamiento estrogénico crónico produce en la rata el desarrollo de nuestro modelo experimental: un prolactinoma o adenoma de lactotropos. La Angiotensina II (AII), además de ser una hormona involucrada en la regulación de la presión arterial sistémica, es uno de los factores que inducen endócrina y parácrinamente la secreción de PRL. Este octapéptido resulta interesante porque tiene además en diferentes tejidos efectos de tipo proliferativo y angiogénico y, en muchos casos, las acciones estimulatorias ejercidad a través del receptor AT1 son parcialmente compensadas y reguladas por efectos opuestos producidos vía AT2. El sistema renina-angiotensina (SRA) hipofisiario local se encuentra ampliamente influenciado por la acción estrogénica , y nosotros ya habíamos descripto en trabajos previos una alteración de la respuesta a AII en la hipófisis hiperplásica. Especificamente, se encontró alterado el patrón de movilización interna del ciclo y la secreción de PRL. Por los tanto la primera parte de la tesis decidimos analizar con el mayor detalle algunas de las alteraciones de la respuesta a AII en los tumores hipofisiarios, especificamente en relación con la participación de los subtipos de sus receptores. De este modo detectamos por Western-blot y por RT-PCR que el tratamiento estrogénico induce una sobreexpresión de AT2 y una subexpresión de AT1 en hipófisis. Por otro lado, describimos por primera vez la activación de ERK1/2 en la respuesta hipofisiaria a AII y definimos la vía de transducción involucrada en la glándula normal. Este proceso involucra la activación de una proteina Gq, un aumento intracelular del calcio y la transactivación del receptor EGF vía una tirosin kinasa no receptora de la familia Scr. Encontramos además que, en el caso del prolactinoma, la activación de ERK1/2 incluida por AII está en parte mediada por AT2, siendo ésta la primera evidencia de la participación funcional de este receptor en la hipófisis. La terapia farmacológica actual de los prolactinomas en muchos casos no resulta ser suficiente ni definitiva, ya que muchas veces es necesario recurrir a una combinación de cirugía y fármacos, e incluso así, el tumor suele reincidir una vez suspendida la aplicación de la droga. Por lo tanto se continúa en la busqueda de nuevas y más eficientes alternativas para completar la farmacoterapia tradicional. Se ha descripto que la progesterona (P4) es capaz de antagonizar efectos estrogénicos y que la dehidroepiandrosterona (DHEA) tiene un amplio espectro de acciones antitumorales y rejuvenecedoras. Entre otras cosas, DHEA inhibiría la génesis y progresión de distintos tipos de tumores de piel, pulmón, hígado, cólon, mama y próstata. Por otro lado se le ha adjudicado a este esteroide efectos benéficos sobre otras patologías asociadas al envejecimiento y el estrés, como enfermedades cardiovasculares, diabetes, enfermedades autoinmunes, obesidad y decaimiento cognitivo o anímico. Sin embargo, también se han descripto en algunos casos efectos deletéreos asociados a un tratamiento prolongado con dosis farmacológicas de DHEA. Entre ellos, una acción estrogénica sobre algunos tumores estrógeno-dependientes, hipertrofismo uterino y hepático, y desarrollo de ovarios poliquísticos. Por lo tanto decidimos estudiar el efecto de la P4 y la DHEA en nuestro modelo de hiperplasia hipofisiaria. Un tratamiento in vivo con P4 no evidenció efectos de tipo terapéutico, ya que no redujo el aumento del peso hipofisiario ni la hiperprolactinemia inducida por el tratamiento crónico con estrógenos. Sin embargo, pudimos determinar que la P4, sinergizando con los estrógenos, induce la participación de AT2 en la secreción de PRL astimulada por AII, lo que constituye la segunda evidencia de la participación funcional de este receptor en la hipófisis. En cuanto al tratamiento con DHEA, demostramos por primera vez su efecto benéfico sobre el tumor hipofisiario inducido por estrógenos, ya que fue capaz de revertir parcialmente los parámetros tumorales mencionados. Sin embargo, el esteroide mostró también per se una cierta acción hiperplásica, prolactinoliberadora y, bajo ciertas condiciones, estimuladora de la secreción de GH. En células adenohipofisiarias normales en cultivo evidenciamos una acción directa de DHEA a nivel hipofisiario. Si bien no se modificó la secreción basal de PRL y GH, si se vió alterada la respuesta a reguladores hiportalámicos. Así, demostramos que DHEA en hipófisis potencia la liberación de PRL y GH en respuesta a AII y a GHRH respectivamente y reduce la inhibición ejercida por la DA y la STT. Determinamos asimismo que la influencia de DHEA sobre la acción dopaminérgica estaría mediada por la movilización de calcio intracelular, mientras que la influencia sobre la cción de la GHRH estaría mediada por el AMPc. Creemos que los resultados presentados en esta tesis contribuyen a una mayor comprensión de los mecanismos que relacionan la acción estrogénica con la actividad de componentes del SRA, lo que es importante a la hora de entender en mayor profundidad procesos tumorigénicos que implican tanto la hiperplásia como la angiogénesis. Por otro lado, aportan a la explicación de las actuales controversias existentes en relación con la acción de DHEA sobre algunos tipos de tumores, especialmente estrogéno-dependientes, y de los efectos secundarios que muchas veces presenta un tratamiento crónico con este esteroide.

Abstract:

The hypothalamic-pituitary axis is a fundamental structure in the neuroendocrine control of the body. The median eminence is where the main connection between both components is achieved through hypophysotrophic factors that control the pituitary hormonal release. By this means PRL secretion is mainly regulated by an inhibitory tonic control exerted by DA and GH release is controlled by the cyclic liberation of GHRH and STT. At the peripheral level, estrogens are the main stimulators of PRL synthesis and secretion. A chronic estrogenic treatment induces in the rat the development of our experimental model: a prolactinoma or lactotrope adenoma. Angiotensin II (AII), in addition of being involved in the systemic arterial pressure regulation, is one of the endocrine and paracrine inductors of PRL secretion. This octapeptide is interesting because ir also has proliferative and angiogenic effects in different tissues. Besides, it has been described in many cases that the stimulatory actions showed by AII acting at the AT1 receptor subtype are partially counterbalanced and regulated by opposite effects induced via the AT2 receptor subtype. The local pituitary renin-angiotensin system (RAS) is widely influenced by the astrogenic action. Among these influences, we have previously described an alteration in the hyperplastic pituitary response to AII. Specifically, there is an altered pattern of internal calcium mobilization and secretion of PRL. In the first part of this thesis we analyze the altered response to AII present in pituitary tumor, with special relation to AII receptor participation. We detected by Western-blot and RT-PCR that the estrogenic treatment induces an upregulation of AT2 and a downregulation of AT1 pituitary receptors. On the other hand, we described by the first time an ERK1/2 activation in the pituitary response to AII and defined the signal transduction pathway present in the normal gland. This pathway involves the action of a Gq protein, an intracelular calcium increment through PLC and IPE, the fosforilation of a non-receptor tyrosine kinase of the Src family and the EGF´s receptor transactivation. We also found that in the pituitary hyperplasia ERK1/2 activation in response to AII is partially mediated by AT2, being this the first evidence of a functional participation of the receptor in the gland. The present pharmacological therapy of prolactinomas is in many cases incomplete and not definitive. It is often necessary to apply a combination of surgery and pharmacology, and even so the tumor may reappear once the therapeutic drug is removed. So it is still necessary to look for new and more efficient alternatives to complement the traditional pharmacotherapy. It has been described that progesterone (P4) is able to antagonize estrogenic effects and that dehidroepiandrosterone (DHEA) has a wide range of antitumoral and youth-promoting actions. It is proposed that DHEA inhibits the genesis ad promotion of different kinds of tumors of skin, lung, liver, colon, breast and prostate. On the other side it has been ascribed to this steroid beneficial effects in the prevention and treatment of other pathologies associated to aging and stress, like cardiovascular diseases, diabetes, self-immune diseases, obesity, and cognitive impairment. Nevertheless, in some cases some deleterious effects associated to a prolonged and pharmacological treatment with DHEA have also been described. For example, an estrogenic action of DHEA observed in some estrogen-dependent tumors, uterine and hepatic hypertrophism, and development of policystic ovaries. In this context we decided to study the effects of (p4) and DHEA in our hyperplasic pituitary model. An in vivo chronic treatment with P4 did not evidence therapeutic effects, as it did not reduce the pituitary weight increment for the hyperprolactinemia induced by the estrogens. Nevertheless, we could determine that P4, in a synergism with the synthetic estrogens DES, induces the participation of AT2 in the AII-stimulated PRL secretion. This constitutes the second evidence of the functional participation of this receptor in the pituitary. On the other hand, a chronic DHEA treatment was able to partially revert the tumoral parametes previously mentioned though it also showed per se a mild hyperplasic, hyperprolactinemic and, under certain conditions, GH secretory action. In normal adenohypophysial cells in culture, we observed a direct DHEA action at the pituitary level. Although basal PRL and GH secretion were not modified by this steorid, releasing responses to hypotalamic regulators were. We proved that DHEA increases PRL and GH pituitary release in response to AII and GHRH, respectively, and reduces the inhibition induced by DA and STT. We also determined that the influence of DHEA on the dopaminergic action was mediated by and effect on the intracellular calcium mobilization, while the influence on GHRH action was mediated by the cAMP production. We believe that the present results contribute to a better understanding of the mechanisms involved in the relationship between the RAS components and the estrogen effects, which is important to achieve a more accurate description of tumorigenic processes that include hyperplasia and angiogenesis. On the other hand, they may help to explain the present controversies in relation to the action of DHEA in some kinds of tumors, specially the estrogen-dependent ones, and to the side effects which in many cases are produced by a chronic treatment with this steroid.

Citación:

---------- APA ----------

Suárez, Cecilia Ana. (2004). Mecanismos involucrados en la regulación de la hipófisis normal e hiperplásica : angiotensina II y esteroides. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3741_Suarez

---------- CHICAGO ----------

Suárez, Cecilia Ana. "Mecanismos involucrados en la regulación de la hipófisis normal e hiperplásica : angiotensina II y esteroides". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2004.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3741_Suarez

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