Mecanismos moleculares de sensibilización y protección de la apoptosis inducida por TNF-alfa

Franco, Diana Lorena

Registro:

Documento:	Tesis Doctoral
Disciplina:	biologia
Título:	Mecanismos moleculares de sensibilización y protección de la apoptosis inducida por TNF-alfa
Autor:	Franco, Diana Lorena
Editor:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Filiación:	Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias (IFIBYNE). Laboratorio de Fisiología y Biología Molecular (LFMB)
Publicación en la Web:	2017-03-01
Fecha de defensa:	2003
Fecha en portada:	2003-11
Grado Obtenido:	Doctorado
Título Obtenido:	Doctor en Ciencias Biológicas
Director:	Coso, Omar Adrian; Costas, Mónica A.
Idioma:	Español
Tema:	biología/biología molecular y celular
Formato:	PDF
Handle:	http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3645_Franco
PDF:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n3645_Franco.pdf
Registro:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n3645_Franco
Ubicación:	Dep.BIO 003645
Derechos de Acceso:	Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Franco, Diana Lorena. (2003). Mecanismos moleculares de sensibilización y protección de la apoptosis inducida por TNF-alfa. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3645_Franco

Resumen:

La mayoría de las células son resistentes a la apoptosis inducida por TNF-ᵅ y sesensibilizan cuando se inhibe la activad transcripcional de NF-kB o bien en presencia deinhibidores de la síntesis proteica capaces de inhibir la expresión de genes antiapoptóticos. En esta tesis analizamos el rol del estrés osmótico en la apoptosis inducidapor TNF-ᵅ. Nosotros encontramos que éste es capaz de sensibilizar a células HeLaresitentes a la apoptosis inducida por TNF-ᵅ y que esta sensibilización involucra, unaumento de la actividad de varias MAPKs, la inhibición de la expresión de Bcl-2 y elaumento en una etapa tardía de la actividad de NF-kB. La muerte ocurre a pesar delaumento de la actividad de NF-kB, cuya inhibición por otro lado causa un aumentomayor de la apoptosis. La proteína quinasa p38 parecería estar involucrada en laactivación de NF-kB ya que su inhibición provoca un aumento significativo del efectodel estrés osmótico en la apoptosis inducida por TNF-ᵅ. Se ha demostrado previamente que dosis bajas de TNF-ᵅ tienen un rolsensibilizador a la acción de los glucocorticoides en su protección de la apoptosisinducida por esta citoquina. En este trabajo estudiamos las señales inducidas por TNF-ᵅque podrían estar involucradas en la regulación de la actividad del receptor deglucocorticoides. Analizamos el rol de las MAPKs en la regulación de las actividadesbiológicas del receptor de glucocorticoides, en un modelo de células sensibles a laapoptosis inducida por TNF-ᵅ, donde los glucocorticoides son capaces de proteger a lascélulas de dicha muerte. Nosotros observamos que las cinco MAPKs mejorcaracterizadas hasta el momento son capaces de fosforilar al GR in vitro y que cuatromiembros de esta familia, JNK, p38, Erk6 y Erk1/2 son capaces de interactuar in vivo. Asimismo vimos que p38 induce la activación transcripcional del GR, incrementa sulocalización nuclear y su unión a sus secuencias blanco presentes en el ADN. Deacuerdo con nuestros resultados, existen mecanismos moleculares que involucran laparticipación de MAPKs inducidas por TNF-ᵅ, por los cuales la citoquina puede regularla actividad del GR y la sensibilidad a su acción protectora de la apoptosis en el modelode apoptosis inducida por TNF-ᵅ.

Abstract:

Most cells are naturally resistant to TNF-ᵅ-induced cell death and becomesensitized when NF-kB transactivation is blocked or in the presence of protein synthesisinhibitors that prevent the expression of anti-apoptotic genes. We analyzed the role ofosmotic stress on TNF-ᵅ-induced cell death. We found that it sensitizes the naturallyresistant HeLa cells to TNF-ᵅ-induced apoptosis with the involvement of an increase inthe activity of several kinases, the inhibition of Bcl-2 expression and a late increase on NF-kB activation. Cell death occurs regardless of the enhanced NF-kB activity whoseinhibition produces an increase in apoptosis. The inhibition of p38 kinase, also involvedin NF-kB activation, significantly increases the effect of osmotic stress on TNF-ᵅ-inducedcell death. It was previously shown that a low dose of TNF-ᵅ has a priming effect on theglucocorticoid-mediated inhibition to TNF-ᵅ-induced apoptosis. We analyzed TNF-ᵅinduced signals that could be involved in the regulation of GR activities. We alsoinvestigated the role of MAPKs in the regulation of GR biological activities in L-929cells. These cells are sensitive to TNF-ᵅ-induced apoptosis which is prevented by ligandactivated GR. We observed that five MAPK family members can phosphorylate GR invitro and four members of this family: JNK, p38, Erk6 and Erkl/2 can physicallyinteract with GR in vivo. We also found that p38 increases the transcriptional activity of GR, its nuclear localization and its binding to DNA specific sequences. According toour results, there are molecular mechanism that involves MAPKs induced by TNF-ᵅ bywhich the cytokine may modulate the activity of GR and the sensitivity to theirprotective role on TNF-a-induced apoptosis.

Citación:

---------- APA ----------

Franco, Diana Lorena. (2003). Mecanismos moleculares de sensibilización y protección de la apoptosis inducida por TNF-alfa. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3645_Franco

---------- CHICAGO ----------

Franco, Diana Lorena. "Mecanismos moleculares de sensibilización y protección de la apoptosis inducida por TNF-alfa". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2003.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3645_Franco

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