Registro:
Documento: | Tesis Doctoral |
Disciplina: | biologia |
Título: | Relación epitelio-conectivo en la carcinogénesis experimental bucal : variaciones de ploidía epitelial en relación a la expresión del factor de crecimiento fibroblástico-básico y fibrosis |
Autor: | Raimondi, Ana Rosa |
Editor: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
Lugar de trabajo: | Facultad de Odontología. Cátedra de Anatomía Patológica. Laboratorio de Histoquímica
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Publicación en la Web: | 2017-03-01 |
Fecha de defensa: | 2003 |
Fecha en portada: | 2003 |
Grado Obtenido: | Doctorado |
Título Obtenido: | Doctor en Ciencias Biológicas |
Departamento Docente: | Departamento de Biología |
Director: | Itoiz, M. E. |
Idioma: | Español |
Tema: | biología/histología biología/biomedicina
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Formato: | PDF |
Handle: |
http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3636_Raimondi |
PDF: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n3636_Raimondi.pdf |
Registro: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n3636_Raimondi |
Ubicación: | BIO 003636 |
Derechos de Acceso: | Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Raimondi, Ana Rosa. (2003). Relación epitelio-conectivo en la carcinogénesis experimental bucal : variaciones de ploidía epitelial en relación a la expresión del factor de crecimiento fibroblástico-básico y fibrosis. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3636_Raimondi |
Resumen:
El modelo de la bolsa de la mejilla del hámster muy aceptado y utilizado, reproduce lacancerización de la boca humana y una fibrosis subepitelial semejante a la fibrosis dela submucosa. En el se han analizado extensamente las características de los tumoresque produce, pero se ha prestado menos atención al estudio de las etapas previas a laaparición de tumores. Las neoplasias que se observan en el modelo se dan en formafocal, precedidas por lesiones pre-malignas muitifocales, en una clara manifestaciónde la instalación de un campo cancerizado al igual que en la boca humana. Dado queel carcinoma de la mucosa bucal ha mantenido su incidencia y sus bajos índices desobrevida durante los últimos 20 años parece importante disponer de un modeloexperimental bien caracterizado para su estudio. Aproximadamente el 90% de loscánceres humanos son carcinomas, por lo cual resulta de interés que el abordaje delestudio de la biología de los carcinomas sea desde la perspectiva de la interacciónepitelio-mesénquima. En base a estas observaciones, el objetivo de esta tesis doctoralfue el de estudiar los cambios que subyacen a la transformación maligna del epitelio, através del análisis de ploidía y la desregulación de la interacción epitelio-conectivo,caracterizándola por medio del estudio de los cuadros fibrosos subyacentes al epiteliotransformado. Tratando de aportar datos que pudieran ser trasladados a la biología delas lesiones pre-malignas humanas y a la búsqueda de marcadores de cancerizaciónde campo. Para ello describimos las áreas NUMF(epitelios histológicamente normalespero cancerizados) que configuran los cuadros propios de la cancerización de campo. Como primer paso en el estudio de la interacción epitelio-conectivo evaluamos através del análisis de ploidía las alteraciones epiteliales, cuantificamos las áreas NUMF, pre-neoplásicas y neoplásicas, encontrando que las zonas NUMF presentanun mayor contenido de ADN respecto de la mucosa normal a las 16 semanas detratamiento. Para analizar las alteraciones en el tejido conectivo caracterizamos loscuadros desmoplásicos a través de la cuantificación de las áreas de fibrosis. Encontramos que la fibrohilalinosis aparece muy precozmente, antes que seevidencien cambios morfológicos en el epitelio transformado (a las 7 semanas detratamiento, subyacente a las áreas NUMF) se presentan volúmenes de fibrosisaumentados significativamente respecto de la mucosa normal. Luego analizamos laexpresión del FGF-2 durante el proceso, tratando de relacionado con los cuadrosfibrosos. Encontramos que las variaciones en la expresión del FGF-2 en el tejidoepitelial coinciden con la evolución de la fibrosis subepitelial en las etapas tempranas yque los carcinomas expresan en muy baja cantidad el factor o no lo expresan (seobservó una regulación a través de la isoforma de 18 kd del factor). Encontramosexpresión de los receptores 2 y 3 del FGF en el tejido epitelial y conectivo en laslesiones pre-malignas y expresión irregular de los mismos en los tumores. Finalmenteanalizamos si existía expresión de VEGF en el modelo. El VEGF presentó un cambiode su patrón de expresión en el epitelio en relación a los cuadros fibrosos durante lasetapas pre-neoplásicas. También estudiamos si existia actividad proteolítica,encontrando un patrón de actividad correspondiente al de las MMP-2 y 9 en lasetapas tempranas. El análisis conjunto de los resultados expuestos en esta tesis noslleva a considerar que ni el b-FGF ni el VEGF tendrían un rol preponderante en elproceso angiogénico general de este modelo, ni en los tumores, pero el b-FGF tendríanun rol importante en la producción de fibrosis, de gran magnitud en las etapastempranas. Tanto el factor como los cuadros desmoplásicos disminuyen desde lasetapas intermedias en adelante, revelando su influencia en la disrupción temprana dela interacción epitelio-conectivo. Por lo tanto, la fibrosis junto a la ploidía de las áreaspre-neoplásicas son una manifestación temprana de la cancerización de campo.
Abstract:
The hamster cheek pouch carcinogenesis model is universally accepted and wideremployed as a model of human oral cancer. It closely mimics human oralcarcinogenesis and exhibits a subepithelial fibrosis that resembles the fibrosis of thesubmucosa. The tumors that develop as a result of the carcinogenesis protocols havebeen extensively studied. However, the earlier stages of malignant transformationhave been less studied. Foci of neoplastic growth are preceded by multifocalpremalignant lesions that evidence the presence of field cancerized tissue as occurs inthe human oral cavity. Given that the incidence and low survival rate of oral carcinomahave remained unchanged over the last 20 years, a well characterized experimentalmodel to study the different aspects of this pathology is of great value. Approximately 90% of all human cancers are carcinomas. Within this context it is interesting toaddress carcinoma biology from the viewpoint of epithelium-mesenchyma interactions. Based on these observations, the aim of the present PhD Thesis was to study thechanges that underlie epithelial malignant transformation employing ploidy analysisand the evaluation of the deregulation of the interaction between epithelium andconnective tissue. We characterized this interaction by evaluating the fibrosis thatunderlies the transformed epithelium. The particular aim was to contribute data thatmay be applied to the biology of human precancerous lesions and search for markersof field cancerization. Within this context we described NUMF areas (histologicallynormal but cancerized areas of epithelium), characteristic of field cancerization. As thefirst stage in our study of epithelium-connective tissue interactions we performed aploidy analysis of the different areas of epithelium, i.e. NUMF, pre-neoplastic andneoplastic epithelia. We showed that the DNA content of NUMF epithelium at 16weeks of treatment was larger than that of normal epithelium. We analyzed thechanges in connective tissue in terms of desmoplastic features by quantitativeevaluation of areas of fibrosis. We demonstrated that fibrohyalinosis appears veryearly on in the process of malignant transformation before the morphological changesbecome apparent in the transformed epithelium. At 7 weeks of treatment significantlylarger volumes of fibrosis were detected underlying NUMF areas than those underlyingnormal tissue. We also analyzed the expression of FG-2 during the process and theassociation with fibrosis. We found that variations in the expression of FG-2 inepithelial tissue correlate with the evolution of subepithelial fibrosis in the early stagesand that carcinomas express the factor very little or not at all (we observed regulationvia the 18 kd isoform of the factor). We detected expression of receptors 2 and 3 of FG-2 in the epithelium and the connective tissue in precancerous lesions and irregularexpression in tumors. We also examined the expression of VEGF in the model. VEGFevidenced a change in its expression pattern in the epithelium above areas of fibrosisthat appear during the preneoplastic stages. The analysis of proteolytic activityrevealed patterns of activity corresponding to MMP-2 and 9 in the early stages. Acomprehensive analysis of the data presented in the present Thesis suggests that bFGFand VEGF do not play a central role in angiogenesis in this model or in tumors. bFGFwould have an important role in the induction of fibrosis, a process which isparticularly important in the early stages. Both the factor and the desmoplastic featuresdecrease from the intermediate stages onwards, revealing their influence on the earlydisruption of the interaction between epithelium and connective tissue. In this way,fibrosis and ploidy in preneoplastic areas would be an early manifestation of fieldcancerization.
Citación:
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Raimondi, Ana Rosa. (2003). Relación epitelio-conectivo en la carcinogénesis experimental bucal : variaciones de ploidía epitelial en relación a la expresión del factor de crecimiento fibroblástico-básico y fibrosis. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3636_Raimondi
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Raimondi, Ana Rosa. "Relación epitelio-conectivo en la carcinogénesis experimental bucal : variaciones de ploidía epitelial en relación a la expresión del factor de crecimiento fibroblástico-básico y fibrosis". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2003.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3636_Raimondi
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