Registro:
| Documento: | Tesis Doctoral |
| Disciplina: | biologia |
| Título: | El rol de las proteínas tirosina quinasas ZAP-70 y Syk en la activación de las células T : Estudios preclínicos de terapia génica para la deficiencia en ZAP-70 |
| Autor: | Steinberg, Marcos Wenceslao |
| Editor: | Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales |
| Publicación en la Web: | 2017-03-01 |
| Fecha de defensa: | 2003 |
| Fecha en portada: | 2003 |
| Grado Obtenido: | Doctorado |
| Título Obtenido: | Doctor en Ciencias Biológicas |
| Director: | Taylor, Naomi |
| Director Asistente: | Noraz, Nelly |
| Consejero: | Podhajcer, Osvaldo |
| Idioma: | Español |
| Tema: | biología/inmunología
biología/biomedicina
|
| Formato: | PDF |
| Handle: |
http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3600_Steinberg |
| PDF: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n3600_Steinberg.pdf |
| Registro: | https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n3600_Steinberg |
| Ubicación: | Dep.BIO 003600 |
| Derechos de Acceso: | Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Steinberg, Marcos Wenceslao. (2003). El rol de las proteínas tirosina quinasas ZAP-70 y Syk en la activación de las células T : Estudios preclínicos de terapia génica para la deficiencia en ZAP-70. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3600_Steinberg |
Resumen:
Las proteínas ZAP-70 y Syk componen la familia Syk de tirosina quinasas. Estas dosproteínas presentan secuencias de amino ácidos y estructuras similares, sin embargo ZAP-70 y Syk son reguladas diferentemente en términos de expresión y probablemente de función. En loslinfocitos T, estas quinasas intervienen en la diferenciación y la activación celular mediada por elreceptor de células T (TCR). En este trabajo hemos sido capaces de realizar un estudiocomparativo del rol de ZAP-70 y de Syk en los eventos precoces de señalización via el TCR,utilizando células T primarias y líneas celulares T transformadas expresando separadamenteniveles equivalentes de ZAP-70 y de Syk. En dicho estudio demostramos que ZAP-70 y Sykcontribuyen de manera diferencial a la señalización vía e TCR, en particular a la fosforilación dela cadena C del receptor. Además, Syk es menos eficaz que ZAP-70 para asociarse al TCR. Nuestro estudio demuestra que Syk funciona de manera diferente a ZAP-70 en la señalizaciónprecoz via el TCR. La deficiencia humana en ZAP-70 constituye una forma rara de inmunodeficienciacombinada severa (SCID) caracterizada por la ausencia de células T CD8+ y la presencia decélulas T CD4+ anormales. Utilizando la terapia génica basada en la transferencia de genesmediada por un vector retroviral, en este trabajo hemos sido capaces introducir el gen wild-typede ZAP-70 dentro de células T CD4+ primarias aisladas de pacientes deficientes en ZAP-70. Enlas células T CD4+ de pacientes transducidas, la expresión ectópica de ZAP-70 fue suficientepara reconstituir las funciones defectuosas de las mismas. Además, la introduccón del gen wildtypede ZAP-70 dentro de células progenitoras de la médula ósea “lin”, aisladas de ratones ZAP-70 KO, y su posterior transplante en estos mismos ratones, resultó en la reconstitución deldesarrollo y las funciones de los linfocitos T CD4+ y CD8+. Nuestros descubrimientosproporcionan una importante información para el establecimiento de protocolos de terapia génica,no solo para la inmunodeficiencia en ZAP-70 sino también para diferentes tipos deinmunodeficiencias primarias.
Abstract:
The ZAP-70 and Syk proteins are the two members of the Syk family of protein tyrosinekinase. These two proteins share important similarities of sequence and structure, however, ZAP70and Syk differ in terms of expression and probably of function. In T lymphocytes, thesekinases are involved in cellular differentiation and activation. In this work, we have been able tocompare both tyrosine kinases participation in TCR signaling pathway in human primary T cellsobtained from ZAP-70 deficient patients, which expressed important levels of Syk in absent of ZAP-70. In addition, we performed the same study in transformed-T cell lines expressing stableequivalent levels of ZAP-70 and/or Syk. These results demonstrate that upon TCR stimulation, ZAP-70 and Syk differ in their capacity to support C-chain phosphorylation. Moreover, we haveshown that Syk is less efficient than ZAP-70 in the association to the TCR. Our results suggest adifferential role for ZAP-70 and Syk in the early signaling events after TCR stimulation. The human ZAP-70 deficiency is a rare severe combined immunodeficiency (SCID),characterized by a selective inability to produce CD8+ single positive T cells and a signaltransduction defect in peripheral CD4+ T cells. A gene therapy approach may prove to be analternative treatment for ZAP-70-deficient patients. In the present study we have been able tosuccessfully introduce the wild-type ZAP-70 gene into primary T cells from ZAP-70-deficientinfants with a reconstitution of T cell function. Moreover, introduction of the wild-type ZAP-70gene was into murine ZAP-70ˉ/ˉ hematopoietic stem cells and subsecuent ZAP-70-transducedbone marrow cells transplantation, restored the development and function of CD4 and CD8 T Lymphocytes. Altogether, our studies offer important information to the establishment of newgene therapy-based protocols as an alternative treatment for ZAP-70 and other immunodeficientpatients.
Citación:
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Steinberg, Marcos Wenceslao. (2003). El rol de las proteínas tirosina quinasas ZAP-70 y Syk en la activación de las células T : Estudios preclínicos de terapia génica para la deficiencia en ZAP-70. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3600_Steinberg
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Steinberg, Marcos Wenceslao. "El rol de las proteínas tirosina quinasas ZAP-70 y Syk en la activación de las células T : Estudios preclínicos de terapia génica para la deficiencia en ZAP-70". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2003.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3600_Steinberg
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